青春期前暴露于35%过氧化脲对雌性Wistar大鼠生殖系统发育毒性及机制研究

《Endocrine and Metabolic Science》：Reproductive effects of prepubertal exposure to 35?% carbamide peroxide in female Wistar rats

本研究针对牙齿美白剂过氧化脲（CP）的潜在生殖毒性问题，系统探讨了青春期前雌性大鼠暴露于35% CP后对卵巢与子宫发育、激素水平（AMH、FSH、LH、E2）、氧化应激（MDA）及动情周期的影响，揭示了其通过干扰HPG轴和诱导氧化损伤导致生殖功能下降的机制，为评估CP在生殖健康领域的应用风险提供了重要实验依据。

　　

随着人们对口腔美容需求的不断增加，牙齿美白产品日益普及，其中过氧化脲（carbamide peroxide, CP）因其有效漂白作用被广泛应用于专业诊所和家用产品中。然而，这类化学物质在带来美观效果的同时，其安全性问题也逐渐引起关注。既往研究多集中于CP对口腔局部的副作用，如牙齿敏感、釉质损伤等，而关于其对生殖系统，尤其是青春期发育阶段的潜在影响，却鲜有系统研究。青春期是生殖器官发育和内分泌调节的关键时期，外源性化学物质的暴露可能干扰激素平衡，进而对长期生殖健康构成威胁。在这一背景下，研究人员选择雌性Wistar大鼠作为模型，旨在探讨青春期前暴露于35% CP是否会对卵巢和子宫发育、相关生殖激素水平以及动情周期产生不良影响。

为了深入探究这一问题，研究团队设计了一项动物实验，选取21日龄雌性Wistar大鼠20只，随机分为4组，包括对照组和3个实验组（分别接受100、250和500 mg/kg剂量的35% CP），通过口服途径进行为期21天的干预。实验过程中，研究人员监测了大鼠的体重变化，采集血清样本用于检测抗穆勒氏管激素（AMH）、促卵泡激素（FSH）、黄体生成素（LH）、雌二醇（E₂）、孕酮以及氧化应激标志物丙二醛（MDA）的水平。同时，通过阴道涂片显微镜检查分析动情周期各阶段（包括前情期、发情期、间情期和静情期）的频率变化。实验结束后，取卵巢和子宫组织进行组织学处理，采用苏木精-伊红（H&E）染色并在光镜下观察形态结构变化。数据通过GraphPad Prism软件进行统计分析，结果以均值±标准误（Mean ± SEM）表示，组间比较采用单因素方差分析（ANOVA）和Tukey事后检验，以p < 0.05为显著性标准。

研究结果显示，CP暴露对大鼠体重和生殖器官重量产生了影响。所有组别大鼠的体重均较初始值有所增加，但500 mg/kg CP组子宫和卵巢重量显著降低，提示高剂量CP可能抑制生殖器官的正常发育。在激素水平方面，AMH在100和500 mg/kg组显著下降，而FSH和LH在250和500 mg/kg组也出现降低，500 mg/kg组的E₂水平明显下降，但孕酮在各组间无显著变化。这一结果说明，CP可能通过干扰下丘脑-垂体-性腺（HPG）轴的功能，影响促性腺激素和雌激素的合成与分泌。此外，MDA水平在所有CP处理组均显著升高，表明CP诱导了氧化应激和脂质过氧化反应，这可能是其生殖毒性的重要机制之一。

对动情周期的分析进一步揭示，CP暴露导致前情期、发情期和静情期的频率显著减少，尤其在500 mg/kg组最为明显，说明CP干扰了正常的生殖周期节律。组织学观察发现，CP处理组卵巢中原始卵泡数量减少，其中100和500 mg/kg组出现卵泡坏死，250 mg/kg组则表现为卵泡增生。子宫组织在CP暴露后出现穿孔现象，提示CP对子宫内膜结构具有破坏作用。这些形态学改变与激素水平和氧化应激结果一致，共同表明CP通过多途径损害生殖功能。

分子对接分析显示，CP与雌激素受体（ERα、ERβ）、FSH受体（FSHR）、LH受体（LHR）、孕酮受体（PR）以及血管内皮生长因子（VEGF）和转化生长因子-β（TGF-β）等关键分子具有结合能力，结合亲和力在-2.7至-3.3 kcal/mol之间。这表明CP可能直接干预这些靶点介导的信号通路，从而影响卵泡发育、激素合成及组织修复过程。

本研究系统阐述了青春期前暴露于35% CP对雌性大鼠生殖系统的多重不良影响。CP通过诱导氧化应激、干扰HPG轴功能、降低关键生殖激素水平、破坏动情周期以及造成卵巢和子宫组织结构损伤，显著降低了大鼠的生殖潜能。这些发现不仅为CP的生殖毒性提供了新的实验证据，也对评估其在人体中的安全性具有重要参考价值。尽管该研究基于动物模型，其结论仍需在临床研究中进一步验证，但无疑提醒我们，在使用含CP的美白产品时，需更加关注其对青春期人群生殖健康的潜在风险。该论文发表于《Endocrine and Metabolic Science》，为相关领域的学术研究和安全评价提供了重要数据支持。