合成有机氯化合物通过调节成骨细胞中的CCN3信号通路来发挥促进骨骼生长的作用

《Environmental Advances》：Synthetic organochlorines exert bone anabolic activity by modulating CCN3 signaling in osteoblasts

糖尿病与肥胖患者血清p,p’-DDE水平与骨密度（BMD）正相关，独立于代谢状态。DDE经口服给药可显著增加小鼠骨体积、加速骨缺陷修复，并通过抑制FOXO1表达激活CCN3-BMP4信号通路促进骨形成。机制研究表明DDE与FOXO1蛋白结合能力达-4.44 kcal/mol，下调FOXO1后CCN3转录及BMP4表达增强。该发现首次揭示环境持久性有机污染物可能通过调控foxo1-ccn3通路发挥骨保护作用，为代谢性疾病相关骨质疏松治疗提供新靶点。

　　合成有机氯农药，如DDT（对-对-二氯二苯基三氯乙烷）的暴露已被发现与糖尿病和其他代谢紊乱的发展风险增加有关。然而，本研究揭示了这些化合物对骨代谢具有意想不到的积极作用。在老年中国人群中，骨矿物质密度（BMD）与血清对-对-二氯二苯基二氯乙烯（DDE）水平呈正相关，且这种关联与糖尿病状态无关。通过口服暴露于DDE的老鼠显示出增加的骨量、加速的骨缺损再生以及卵巢切除后骨丢失的减少。在培养的成骨细胞中，DDE处理促进了基质矿化，伴随着基因表达的改变，这些变化涉及细胞通讯网络因子3（CCN3）信号通路的下游靶点。进一步的研究表明，DDE通过缓解FOXO1的抑制作用来上调成骨细胞中的CCN3信号。这些发现表明，有机氯衍生物在调节骨形成方面可能发挥新的作用。

随着全球代谢紊乱（包括2型糖尿病、肥胖和骨质疏松）的发病率持续上升，环境污染物在这些疾病发生风险中的作用逐渐受到关注。DDT及其代谢产物DDE被多个流行病学研究与糖尿病、肥胖和代谢功能障碍的增加联系起来。然而，关于有机氯化合物对骨代谢和骨质疏松风险的具体影响仍存在不确定性。本研究通过分析人类和小鼠的实验数据，探讨了DDE对骨健康的影响，发现其具有促进骨形成的潜力。在小鼠中，DDE的口服暴露导致骨量增加，同时加速了骨缺损的再生和骨丢失的减轻。此外，在人类中，DDE水平与BMD呈正相关，这种关联不受糖尿病或肥胖的影响。这些发现表明，DDE可能在某些情况下对骨骼具有积极的作用，而不仅仅是其作为环境污染物的负面影响。

研究还揭示了DDE通过调节FOXO1-CCN3信号通路对骨代谢的潜在机制。FOXO1在许多生物过程中起着关键作用，包括细胞存活、氧化应激反应、DNA修复、能量代谢和炎症。然而，其在成骨细胞中的具体调控机制尚未完全明确。本研究通过RNA测序和荧光素酶报告基因实验，发现DDE能够通过抑制FOXO1的活性来上调CCN3的表达。这进一步支持了DDE通过激活CCN3-BMP4信号通路促进骨形成的假设。此外，DDE与FOXO1之间的相互作用通过分子对接模拟得到了验证，显示了其可能的结合模式和亲和力。

研究结果表明，DDE在体内和体外实验中均表现出促进骨形成的潜力。在小鼠模型中，DDE的口服暴露不仅增加了骨量，还加速了骨缺损的修复过程。在卵巢切除模型中，DDE的使用有效缓解了骨丢失，显示出其在改善骨质疏松中的潜力。同时，人类研究中DDE与BMD的正相关性也支持了其在骨健康方面的积极作用。尽管DDE在一些情况下与代谢紊乱有关，但本研究发现其对骨骼的影响可能是独立的，并且在某些情况下具有益处。

研究还探讨了DDE对骨代谢的潜在机制。通过基因表达分析和蛋白表达检测，发现DDE能够上调CCN3和BMP4的表达，这些蛋白在成骨细胞中起着关键作用。此外，通过电泳迁移率变动分析（EMSA）和分子对接实验，证实了DDE与FOXO1之间的直接相互作用，这可能是其调节骨代谢的关键途径。这些结果不仅为理解DDE对骨骼的影响提供了新的视角，也为探索其在骨质疏松治疗中的潜在应用提供了理论基础。

在研究方法上，采用了多种技术手段，包括流行病学调查、动物实验、细胞培养、分子生物学技术和影像学分析。研究对象包括老年中国人群和实验小鼠，通过采集血清样本和进行骨密度测量，评估了DDE与骨代谢之间的关系。在动物实验中，通过口服或饮水方式给予DDE，观察其对骨形成和骨丢失的影响。同时，利用细胞实验和分子生物学方法，探讨了DDE对成骨细胞的影响及其作用机制。

本研究的发现挑战了传统观点，即DDE仅是一种有毒物质。通过揭示其对骨代谢的潜在益处，研究为有机氯化合物的环境影响提供了更全面的理解。此外，研究结果还表明，FOXO1-CCN3信号通路可能成为骨质疏松预防和治疗的新靶点。这些发现不仅有助于理解环境污染物对骨骼健康的影响，也为开发新的治疗策略提供了科学依据。未来的研究需要进一步探讨DDE在不同人群中的作用，以及其在临床应用中的可能性。