丙二醇丁基醚的神经毒性：来自人脑球的多组学证据

《Environmental Advances》：Neurotoxicity of propylene glycol butyl ether: Multiomic evidence from human brainspheres

研究通过整合多组学分析，发现职业相关暴露浓度的propylene glycol butyl ether（PGBE）及其代谢物2-butoxypropanoic acid（2BPA）具有神经毒性，主要影响细胞周期、氧化应激及能量代谢，并揭示了2BPA可能通过铁代谢途径诱导 ferroptosis。该成果为制定 glycol ethers 的职业暴露限值提供了依据。

　　本研究探讨了丙烯基乙醚（PGBE）及其主要代谢产物2-丁氧基丙酸（2BPA）对人类神经细胞的潜在神经毒性，特别是在工作环境中可能达到的暴露浓度下。PGBE作为一种广泛使用的有机溶剂，目前尚无明确的官方职业暴露限值。研究采用了一种新的方法论，即整合转录组学、蛋白质组学、代谢组学和脂质组学的多组学方法，以评估分子层面的变化，确定基准浓度（BMC）并揭示可能的作用机制。结果表明，PGBE在职业相关暴露浓度下表现出显著的神经毒性，这是首次在人类细胞中观察到这一现象。尽管PGBE的细胞毒性比2BPA更强，但两者在神经毒性方面表现出相似的效应。

研究采用了人类诱导多能干细胞（hiPSCs）衍生的三维脑球（BrainSpheres，BSs）模型，该模型包含神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞，并表现出自发的电活动。通过暴露于不同浓度的PGBE和2BPA，并在不同时间点（单次暴露和重复暴露）进行多组学分析，研究团队能够识别出多种生物过程的变化，包括细胞周期、氧化应激、能量代谢和脂质代谢的扰动。此外，这两种化合物还影响了特定的神经系统功能，如轴突导向和突触组织。值得注意的是，2BPA可能通过增加铁摄入来触发铁死亡（ferroptosis），这是一种非凋亡性的铁依赖性细胞死亡形式。

本研究中，多组学方法的使用为评估化学物质的神经毒性提供了新的视角。传统的毒理学方法主要关注于最终的毒性效应，而多组学方法则能够捕捉到化学损伤后发生的早期细胞事件，从而更全面地理解其作用机制。通过分析多个生物过程的表达模式，研究发现PGBE和2BPA均对细胞周期和能量代谢产生显著影响。特别是在一周的重复暴露后，PGBE和2BPA对细胞周期的抑制作用更加明显。此外，PGBE和2BPA还对线粒体功能、细胞膜结构和神经系统的发育和功能产生了影响，这表明它们可能对神经系统造成深远的损害。

研究中还发现，2BPA对神经系统相关的通路，如轴突导向和突触组织，产生了更显著的影响。这可能与其诱导氧化应激和铁摄入增加有关，从而导致脂质过氧化和铁死亡的发生。相比之下，PGBE虽然表现出更强的细胞毒性，但其对铁摄入的直接影响尚未明确。这一发现对于职业暴露评估具有重要意义，因为PGBE可能在较低浓度下即对神经系统造成损害，而目前尚无相关的职业暴露限值。

本研究强调了在化学物质风险评估中采用多组学方法的必要性。这种方法能够提供更详细的分子层面信息，从而帮助科学家和公共健康机构更好地理解化学物质的毒性机制，并制定更有效的暴露限值和防护措施。此外，研究结果还表明，PGBE和2BPA的神经毒性不仅限于职业环境，还可能影响到一般人群中因室内空气污染而无意暴露的人群。因此，有必要进一步评估这些化学物质对人体健康的潜在影响，并采取相应的预防措施。

本研究的发现对于制定更加全面和科学的职业暴露限值具有重要的参考价值。尽管PGBE被认为比乙基醚类溶剂（EGEs）毒性较低，但其神经毒性效应可能被低估。此外，2BPA虽然细胞毒性较低，但其对神经系统的影响不容忽视。这些结果提醒我们，必须更加谨慎地评估溶剂类化学物质对人类的潜在风险，并确保在工作场所和日常生活中采取适当的防护措施，以减少其对神经系统的影响。同时，研究也指出，目前的欧盟分类、标签和包装（EU CLP）法规并未包括对神经毒性的分类，这表明在化学品的监管方面仍存在不足。

研究还强调了多组学方法在毒理学研究中的优势。通过整合不同层面的生物数据，科学家可以更准确地识别化学物质对生物过程的影响，并揭示其潜在的毒性机制。例如，转录组学和蛋白质组学数据可以揭示基因和蛋白表达的变化，而代谢组学和脂质组学则能够提供关于细胞代谢和脂质分布的信息。这些数据的整合有助于更全面地理解化学物质的毒性作用，并为未来的研究提供基础。

此外，研究还指出，PGBE和2BPA在神经系统中的作用可能与它们对铁代谢的影响有关。2BPA能够显著增加铁的摄入，从而触发铁死亡，而PGBE虽然也对铁代谢产生影响，但其主要作用可能更倾向于细胞周期和能量代谢。这一发现对于开发新的毒性评估方法具有重要意义，因为它表明铁代谢可能是某些溶剂类化学物质诱导神经毒性的关键途径。

本研究的成果不仅为PGBE和2BPA的神经毒性提供了新的证据，还为多组学方法在毒理学研究中的应用提供了支持。通过这种方法，科学家能够更深入地了解化学物质对细胞和组织的影响，并为制定更有效的防护措施提供科学依据。同时，研究也提醒我们，必须加强对化学品的监管，特别是在职业暴露和公众健康方面，以减少其对神经系统和整体健康的潜在危害。最后，研究呼吁公共健康机构进一步关注这些化学物质的暴露情况，并采取必要的措施来保护易受影响的人群，如儿童和老年人。