法国CONSTANCES队列研究中，对饮用水中的硝酸盐和三卤甲烷含量以及乳腺癌发生情况进行了纵向评估：这是一项基于人群的前瞻性研究

《Environmental Advances》：Longitudinal assessment of nitrate and trihalomethanes in drinking-water and breast cancer in the CONSTANCES cohort: a prospective population-based study in France

该研究通过整合转录组学、蛋白质组学、代谢组学和脂质组学方法，首次在人类细胞模型中证实propylene glycol butyl ether（PGBE）具有神经毒性，其机制涉及细胞周期紊乱、氧化应激和能量代谢干扰。研究发现PGBE和其代谢物2BPA在神经毒性效应上相似，且2BPA可能通过铁代谢异常触发 ferroptosis。这些结果提示需建立PGBE的职业暴露限值，并加强室内空气污染防控。

　　本研究探讨了溶剂对神经发育和神经退行性疾病潜在影响，并聚焦于一种名为丙烯基甘醇丁醚（PGBE）的溶剂。PGBE作为一种广泛应用的有机溶剂，其神经毒性尚未得到系统评估。尽管PGBE被认为比乙基甘醇醚（EGEs）毒性较低，但其在市场上的使用缺乏明确的职业暴露限值。为了填补这一空白，研究团队采用了一种新型方法论，利用人类诱导多能干细胞（hiPSCs）衍生的三维脑球体（BrainSpheres, BSs）模型，评估PGBE及其主要代谢产物2-丁氧基丙酸（2BPA）的神经毒性。通过整合转录组学、蛋白质组学、代谢组学和脂质组学的多组学方法，研究人员分析了分子层面的变化，推导出基准浓度（BMC）并揭示了可能的作用机制。

### 溶剂的神经毒性背景

有机溶剂在日常生活中无处不在，广泛存在于商业产品中，如油漆、溶剂、燃料、油墨、清洁剂、药品和化妆品等。职业环境中，工人可能通过吸入或皮肤接触暴露于这些溶剂，而在家庭环境中，消费者也可能因使用含溶剂的产品而受到影响。长期以来，人们认识到有机溶剂可能对神经系统造成损害，例如，1970年代斯堪的纳维亚地区的“画家综合征”（Painter’s syndrome）便是一种因长期接触溶剂而引发的神经行为障碍。这种综合征表现为记忆力减退、情绪波动和认知功能下降，甚至导致早期退休。尽管早期归因于某些溶剂（如松节油、稀释剂、丙酮、甲苯、苯等）的毒性已得到广泛认可，但这些溶剂早已被其他配方替代，因此，当前仍需进一步明确哪些溶剂可能对神经系统产生影响。

此外，欧盟分类、标签和包装（EU CLP）法规并未包含对神经毒性的分类，这表明对于某些溶剂的神经毒性评估仍存在空白。溶剂在体内主要通过影响脂质结构来发挥毒性作用，它们倾向于在脂质丰富的组织中分布，如脂肪组织和大脑白质。这可能与溶剂对膜流动性的影响有关，从而干扰大分子间的相互作用。同时，溶剂还能诱导脂质过氧化，影响线粒体功能，进而破坏电子传递和能量代谢过程。近年来，研究发现溶剂可能与神经递质受体发生相互作用，进一步支持了其对神经系统的影响。

### PGBE与2BPA的神经毒性研究

本研究的焦点是PGBE及其代谢产物2BPA。PGBE是丙烯基甘醇醚（PGEs）中的一种，而PGEs由于其较低的毒性，正逐步取代EGEs。然而，PGEs的神经毒性仍需进一步研究。2BPA作为PGBE的主要代谢产物，其在体外人类脑细胞中被发现可能引发毒性反应，这使得研究人员关注其对神经系统的潜在影响。

研究采用hiPSCs衍生的3D BSs模型，模拟人类大脑细胞的复杂结构，包括神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞。这种模型能够自发产生电活动，使其成为评估神经毒性的理想工具。研究团队将BSs暴露于不同浓度的PGBE和2BPA，从0到20 mM，并评估其在短期（24/48小时）和长期（一周）暴露下的毒性效应。

### 多组学方法的应用

为了全面评估PGBE和2BPA的神经毒性，研究团队采用了多组学整合分析方法。这种整合方法能够捕捉不同生物过程的分子层面变化，从而提供更准确的毒性评估。转录组学、蛋白质组学、代谢组学和脂质组学分别用于分析基因表达、蛋白质变化、代谢物分布和脂质组成。

在转录组学层面，研究人员通过差异表达分析发现PGBE和2BPA均对细胞周期、氧化应激和能量代谢等过程产生影响。细胞周期的干扰可能引发细胞凋亡或衰老，而氧化应激则可能通过诱导自由基的产生，导致细胞损伤。此外，研究还发现PGBE和2BPA对神经元特异性功能（如轴突导向和突触组织）有显著影响，表明它们可能对神经系统产生深远的干扰。

在蛋白质组学层面，研究团队发现PGBE和2BPA均能显著改变细胞内的蛋白质表达，尤其是在长期暴露后。这种变化可能与细胞功能的紊乱有关，如信号传导、细胞骨架组织和神经元的分化与成熟。在代谢组学层面，研究人员发现PGBE和2BPA能够影响多种代谢物，包括氨基酸、糖类和核苷类物质。这些代谢物的改变可能反映细胞在应激状态下的适应性反应。

脂质组学分析显示，PGBE和2BPA均能显著改变脂质的组成。例如，它们可能减少磷脂酰胆碱（PC）和磷脂酰乙醇胺（PE）的水平，而增加三酰甘油（TG）和二酰甘油（DG）的含量。这种脂质变化可能影响细胞膜的稳定性，进而干扰神经元的正常功能。此外，研究还发现2BPA可能通过增加铁的摄取，诱发铁死亡（ferroptosis），这是一种非凋亡的细胞死亡形式，与脂质过氧化密切相关。

### BMC的计算与神经毒性的风险评估

为了确定PGBE和2BPA的神经毒性基准浓度，研究人员使用了DRomics包进行多组学数据整合。基准浓度的计算基于浓度-反应曲线的拟合，其中BMC表示在特定反应水平下，化学物质的浓度阈值。研究发现，PGBE的BMC显著低于其细胞毒性浓度，表明即使在较低浓度下，PGBE也可能对神经系统产生影响。同样，2BPA的BMC也低于其细胞毒性浓度，说明其对神经系统的毒性效应可能更为显著。

这些结果表明，PGBE和2BPA的神经毒性作用可能与它们对细胞周期、能量代谢和脂质平衡的干扰有关。此外，2BPA可能通过增加铁的摄入，诱发铁死亡，这进一步支持了其对神经系统的潜在危害。研究还发现，PGBE和2BPA对神经系统特异性过程（如轴突导向和突触组织）有相似的影响，这表明它们可能在神经毒性的机制上存在一定的重叠。

### 多组学数据的整合分析

通过多组学数据的整合分析，研究人员发现PGBE和2BPA对细胞周期和能量代谢的影响尤为显著。细胞周期的干扰可能与DNA损伤和细胞凋亡有关，而能量代谢的紊乱可能影响细胞的正常功能。此外，PGBE和2BPA均能显著改变脂质和代谢物的组成，这可能反映了它们对细胞膜结构和功能的干扰。

在路径富集分析中，研究发现PGBE和2BPA均能显著影响细胞周期、线粒体功能和氧化应激相关通路。这些通路的改变可能与细胞死亡、功能紊乱和神经退行性疾病的发生有关。此外，2BPA对神经系统特异性通路（如轴突导向和突触组织）的影响更为明显，这表明其对神经系统的毒性作用可能更加强烈。

### 铁死亡的潜在机制

铁死亡是一种由铁积累和抗氧化防御系统失衡引起的细胞死亡形式。研究发现，2BPA能够显著增加铁转运蛋白（如转铁蛋白受体TFRC和转铁蛋白TF）的表达，这可能促进铁的摄入。铁的过量积累可能导致自由基的产生，进而引发脂质过氧化，最终导致细胞死亡。尽管PGBE也可能通过改变脂质和代谢物的组成影响铁的代谢，但其对铁转运蛋白的调控并不明显，这表明PGBE可能不直接诱发铁死亡。

### 公共健康风险与研究意义

本研究的发现对公共健康具有重要意义。PGBE和2BPA的神经毒性作用可能对职业暴露人群和普通消费者产生潜在危害。尽管PGBE在某些方面被认为毒性较低，但其在职业环境中的使用缺乏明确的暴露限值，这可能使得暴露人群面临更高的风险。此外，PGBE还广泛存在于家庭环境中，如清洁剂、油漆和空气清新剂，这可能增加儿童和老年人等易感人群的暴露风险。

研究结果强调了对这类溶剂进行更全面评估的必要性。多组学方法的应用为理解化学物质的毒性机制提供了新的视角，同时也为风险评估提供了科学依据。通过整合不同组学数据，研究人员能够更准确地识别受影响的分子通路，并评估其对神经系统的影响。这些发现不仅有助于制定更严格的职业暴露限值，还为公众健康保护提供了重要参考。

### 未来研究方向

尽管本研究提供了重要的证据，但仍有进一步研究的必要。例如，需要更详细地研究PGBE和2BPA对极性脂质（如溶血磷脂、N-酰基乙醇胺和肉碱）的影响，这些脂质可能在脂质代谢和炎症反应中发挥关键作用。此外，还需要通过更多的实验验证铁死亡机制，以明确2BPA是否确实通过增加铁摄入引发毒性效应。

本研究的发现也表明，多组学方法在评估化学物质的毒性方面具有显著优势。通过整合不同组学数据，研究人员能够更全面地理解化学物质对细胞功能的影响，并识别潜在的不良反应路径。然而，这些方法仍需进一步优化，以提高其在不同暴露条件下的适用性和准确性。

综上所述，本研究为PGBE和2BPA的神经毒性提供了新的证据，并揭示了其可能的作用机制。这些发现不仅有助于制定更科学的职业暴露限值，还为公众健康保护提供了重要参考。未来的研究应进一步探索这些溶剂的毒性机制，并评估其在不同人群中的健康风险。