综述：重金属与眼部毒性：积累机制、分子通路及前沿治疗策略的突破

《Environmental Chemistry and Ecotoxicology》：Heavy metals and ocular toxicity: Breakthroughs in accumulation mechanisms, molecular pathways, and cutting-edge therapeutic strategies

本综述系统阐述了重金属（Cd/Pb/Hg等）在视网膜色素上皮/晶状体等眼部组织的选择性积累特性，通过DMT1/VGCCs跨血-眼屏障转运后诱发氧化应激（GSH耗竭）、钙信号紊乱等分子毒性通路，导致年龄相关性黄斑变性（AMD）/白内障/青光眼等疾病，并创新性提出益生菌调控肠-视网膜轴、CRISPR基因编辑等精准干预策略。

　　

重金属与眼部毒性：从积累机制到精准防治

2. 重金属在眼部微环境中的空间分布规律

眼睛作为直接接触外界环境的感官器官，其独特的生理结构使其成为重金属选择性积累的靶点。研究表明，镉（Cd）、铅（Pb）、汞（Hg）等重金属在虹膜-睫状体、视网膜等组织呈现梯度积累，其中虹膜-睫状体积累量最高（~3400 μg/kg），视网膜次之（~650 μg/kg），而晶状体（~22 μg/kg）和房水含量最低。流行病学调查显示，AMD患者视网膜中Pb、Cd、Cr等金属浓度显著高于健康人群，且与疾病严重程度呈正相关。肥胖吸烟人群的房水与晶状体中重金属积累量尤为突出，提示环境暴露与个体因素共同影响眼部重金属负荷。

3. 双重入侵途径：眼部金属渗透的分子机制

重金属通过两种主要途径入侵眼部组织：一是直接暴露途径，空气中的重金属颗粒物或污染的滴眼液通过角膜上皮细胞直接渗透；二是系统性转运途径，重金属经呼吸道/消化道进入血液循环后，借助二价金属转运蛋白1（DMT1）和电压门控钙通道（VGCCs）突破血-眼屏障。脂溶性较强的甲基汞（MeHg）等还可直接穿透细胞膜磷脂双分子层。这两种途径最终导致重金属在眼部组织富集，启动毒性级联反应。

4. 多尺度毒性机制在眼部亚结构中的表现

4.1. 角膜毒性级联反应

镍（Ni）暴露可使人角膜上皮（HCE）细胞活性氧（ROS）水平升高1.2倍，上调Caspase-8/9等凋亡基因表达，引发细胞周期S期阻滞。环境粉尘中的重金属混合物会降低超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）活性，导致脂质过氧化产物丙二醛（MDA）升高，同时破坏紧密连接蛋白ZO-1的免疫反应性，削弱角膜上皮屏障功能。

4.2. 晶状体发病机制

镉通过激活JNK/p38 MAPK信号通路诱发氧化应激，同时降低维生素E/C等抗氧化分子水平，增加p53、Caspase-8等促凋亡因子表达。铅暴露会干扰αA-晶状体蛋白翻译，改变αB/αA-晶状体蛋白比例，破坏晶状体透明度。汞离子（Hg²⁺）则特异性与γ-晶状体蛋白半胱氨酸残基结合，引发非淀粉样蛋白聚集，形成光散射聚合物。

4.3. 视神经损伤轨迹

镉作为钙离子竞争性抑制剂，可破坏神经元钙平衡，抑制神经递质释放。钴（Co）暴露会导致视网膜神经节细胞（RGC）损伤，引发视神经病变。甲基汞（MeHg）通过耗竭血浆蛋白抗氧化储备，引起线粒体损伤和细胞外谷氨酸增加，最终导致神经元凋亡。这些机制共同参与青光眼等视神经病变的发生。

4.4. 视网膜退行性通路

镉暴露使视网膜MDA水平显著升高，同时抑制Na⁺/K⁺-ATPase等酶活性，诱导线粒体功能障碍。铅通过开启线粒体通透性转换孔，引起细胞色素c释放和Caspase-3/9激活，导致视网膜感光细胞凋亡。汞则通过调节蛋白激酶C活性抑制谷氨酸摄取，同时促进IL-6等炎症因子产生，加剧视网膜炎症反应。

5. 先进对策开发框架

5.1. 物理防护方案

佩戴防护眼镜可有效阻隔空气中重金属颗粒物直接接触角膜。口罩能减少经呼吸道进入体内的重金属负荷。接触镜佩戴前用人工泪液冲洗，可降低镜片表面重金属附着风险。室内通风与空气过滤装置能显著降低环境粉尘浓度。

5.2. 药物干预平台

补充维生素C（500 mg）、维生素E（400 IU）等抗氧化剂可调节细胞氧化通路。化合物D609通过诱导金属硫蛋白（MT）表达，保护视网膜色素上皮（RPE）细胞线粒体功能。乳酸杆菌KW3110等益生菌通过调节JAK/STAT信号通路，抑制年龄相关性视网膜炎症，展现肠-视网膜轴治疗潜力。

5.3. 手术创新前沿

激光光凝术可用于治疗糖尿病性黄斑水肿（DME），飞秒激光辅助白内障手术（FLACS）实现角膜切口、连续环形撕囊等步骤精准自动化。青光眼治疗中，小梁切除术联合丝裂霉素C可建立房水外引流通道，激光睫状体光凝术则通过减少房水生成降低眼压。

6. 结论与未来展望

重金属眼部毒性研究需进一步阐明跨屏障转运动力学特征，开发组织特异性螯合剂。人工智能毒性预测模型与CRISPR基因编辑技术的结合，有望构建精准眼病防治新范式，为污染环境下的视觉健康保护提供创新解决方案。