基于常规血液检测的人工智能模型在肝细胞癌筛查中的创新研究——一项全港范围的大规模研究

《ESMO Gastrointestinal Oncology》：Development of a novel routine blood-based AI model for HCC screening—a territory-wide study

本研究针对当前肝细胞癌（HCC）筛查方法（超声和甲胎蛋白AFP）灵敏度不足的临床难题，开发了一种仅基于常规血液检测指标的人工智能（AI）模型。该研究利用香港医院管理局2000-2018年的大数据，结果显示该AI模型在测试集中曲线下面积（AUROC）达0.894，灵敏度80%、特异性81%，在早期HCC检测中显著优于AFP，为HCC早期诊断提供了便捷、高效的新策略。

　　

肝细胞癌（HCC）是全球范围内常见的恶性肿瘤，尤其在慢性肝病（如病毒性肝炎、肝硬化）患者中高发。然而，HCC的早期诊断一直是个巨大挑战。目前，临床指南推荐高风险人群每6个月进行一次腹部超声检查和/或甲胎蛋白（AFP）检测。但遗憾的是，这两种方法都存在明显的局限性：超声检查的结果很大程度上依赖于操作者的经验，并且在肝硬化结节背景下敏感性会降低；而AFP作为一种血清标志物，其在早期HCC中的敏感性仅为39%-64%，约有40%-50%的HCC患者AFP水平并不升高。这种诊断能力的不足直接导致了超过半数的HCC患者在确诊时已处于晚期，错过了最佳治疗时机，使得HCC成为香港地区癌症相关死亡的第三大原因。尽管一些新的评分系统（如GALAD评分，结合了性别、年龄、AFP-L3、AFP和DCP）显示出更好的准确性，但它们所依赖的特定肿瘤标志物（如AFP-L3和DCP）检测成本高昂且未普及，限制了其广泛应用。相比之下，常规血液检测项目，如全血细胞计数（CBC）、肝功能测试（LFTs）、肾功能测试（RFTs）和凝血功能谱，在临床中应用极为广泛，成本低廉，易于标准化。这些常规指标的变化可能潜在地反映了肝脏功能异常、炎症反应以及癌症相关的生理变化，但其相互关系复杂，传统统计模型难以有效挖掘其深层价值。因此，迫切需要开发一种基于易获取、低成本临床数据的高精度HCC筛查新方法。

为了突破HCC早期诊断的瓶颈，一项发表在《ESMO Gastrointestinal Oncology》上的研究开展了一项大规模、全港范围的回顾性研究，旨在开发并验证一种仅基于常规血液检测指标的人工智能模型，用于区分慢性肝病（CLD）患者和HCC患者。

研究人员为开展此项研究，主要应用了以下几个关键技术方法：首先，研究数据来源于香港医院管理局数据协作实验室（HADCL）这一覆盖全港范围的医疗大数据平台，纳入了2000年至2018年间的电子医疗记录。其次，通过国际疾病分类（ICD-9）代码、抗病毒药物史、病毒学检测和影像学报告，识别出伴有和不伴有HCC的慢性肝病（包括慢性病毒性肝炎和肝硬化）患者，并排除了失代偿期病例。最后，研究采用了多种机器学习算法（包括LightGBM、逻辑回归等）对提取到的常规血液检测数据（诊断前1个月内）进行模型构建和性能比较，并将最佳模型与传统的AFP检测进行了对比。

结果

Cohort characteristics

本研究最终纳入75,096名个体，其中19,670名（26.2%）被诊断为HCC。61,393名患者（占总队列的81.8%）被随机分配至训练集和测试集（8:2比例），13,703名来自2016年至2018年的患者作为验证集。

Primary analysis of model performance

在六种机器学习方法中，LightGBM（LGBM）分类器的性能显著优于其他模型，其在测试队列中的曲线下面积（AUROC）为0.894，在验证队列中为0.871。因此，后续分析均基于LGBM模型。

Secondary analysis for threshold optimization

研究进一步优化了模型的临床应用阈值。结果显示，在cut-off值为0.43时，模型实现了80%的敏感性和81%的特异性（AUROC=0.894）。此外，研究比较了双cut-off（设定90%敏感性和特异性）和单cut-off风险分层系统。双cut-off三层系统（高风险、中风险、低风险）能识别88.7%的HCC阳性病例，而单cut-off两层系统能排除78.5%的HCC阴性病例，表明双cut-off系统更严格，单cut-off系统更宽松。

Age-standardized analysis

年龄标准化分析显示，模型在所有年龄组（从<40岁到>80岁）均保持了较高的性能（AUROC中位数超过0.8），且在 youngest age group of <40 years 中性能最佳，表明该模型能有效排除年轻CLD患者的HCC风险。

Comorbidity analysis

合并症分析表明，使用包含肝炎和肝硬化患者的全队列数据训练的模型，其预测准确性优于仅针对单一病因（仅肝炎或仅肝硬化）训练的模型。全模型在验证队列中的AUROC为0.8785，而仅肝硬化模型和仅慢性病毒性肝炎模型的AUROC分别下降至0.7945和0.8345。这表明全模型可用于不同病因CLD患者的HCC筛查，无需额外影像学确认病因，提高了临床依从性。

Performance comparison with existing tools

与现有筛查工具的比较显示，该AI模型在不同巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期（A、B、C期）中均保持了稳定的高敏感性（约0.78），而AFP的敏感性从BCLC C期的72.08%显著下降至A期的45.87%。该模型的性能与包含特异性肿瘤标志物的GALAD评分相当。

Performance comparison with other risk scores

与文献中其他风险评分（如HCC-RS, CU-HCC, GAG-HCC等）相比，该AI模型在AUROC（0.898）和阳性预测值（PPV）方面表现更优。

Explainable AI model analysis

通过可解释性AI（Shapley Additive Explanations, SHAP）分析，揭示了影响模型预测最重要的10个常规血液参数及其作用方向。对HCC预测有正向影响的参数包括天冬氨酸氨基转移酶（AST）、年龄、胆红素、碱性磷酸酶（ALP）和凝血酶原时间（PT）的升高；而有负向影响的参数包括肌酐、丙氨酸氨基转移酶（ALT）和白蛋白的升高。这些发现与HCC的临床病理生理机制相符，例如AST升高超过ALT、低白蛋白血症、高胆红素血症等均提示肝脏功能严重受损和恶性肿瘤的存在，增强了模型的可信度。

讨论与结论

本研究成功开发并验证了一个基于常规血液检测的AI模型，用于HCC的筛查。该模型仅使用临床常规、易获取的实验室指标，在大型真实世界队列中表现出优异的诊断性能，尤其在对早期HCC的检测上显著优于传统的AFP检测。其优势在于数据来源广泛、成本低廉、标准化程度高，易于在各级医疗机构（包括基层和资源有限地区）推广实施。模型的可调节cut-off值使其能够适应不同的临床场景需求（如高敏感性筛查或高特异性确认）。通过可解释性AI分析，证实了模型决策依据与已知的HCC病理生理学密切相关，提升了其临床可接受度。

尽管研究存在一些局限性，如回顾性设计可能受编码完整性影响，以及模型在合并其他恶性肿瘤患者中的普适性有待验证，但这项研究无疑为HCC的早期发现提供了强有力的新工具。未来需要通过多中心前瞻性研究进一步验证其效用。总之，这项AI赋能的常规血液检测模型为弥补当前HCC筛查方案的不足带来了巨大希望，有望通过实现更早的诊断来最终降低HCC的死亡率。