广泛期小细胞肺癌总生存期替代终点的Meta分析：无进展生存期在一线治疗中的价值凸显

《ESMO Open》：Meta-analysis of surrogate endpoints for overall survival in extensive-stage small-cell lung cancer

本研究针对广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）临床试验中传统替代终点（ORR、DCR、PFS）预测总生存期（OS）的有效性不明确的问题，通过对2014-2024年间23项III期随机试验（10 340例患者）进行Meta分析。结果显示，在一线治疗（包括化疗免疫疗法）中，PFS与OS呈强相关性（r=0.77, P<0.001），而ORR和DCR与OS无显著相关。该研究为未来ES-SCLC III期试验选择PFS作为可靠替代终点提供了关键证据，对优化临床试验设计具有重要意义。

　　

广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）是一种侵袭性强、进展迅速的恶性肿瘤，大多数患者在确诊时已处于广泛期。在抗癌药物的研发竞赛中，总生存期（OS）是衡量疗效的“金标准”，但获取OS数据需要漫长的随访时间，这无疑拖慢了新药上市的进程。因此，研究人员和监管机构常常依赖一些能更早观察到的指标，即“替代终点”，来初步判断一种疗法是否有效，从而决定是否值得投入巨大资源进行更大规模的III期临床试验。这些替代终点主要包括客观缓解率（ORR，即肿瘤缩小的患者比例）、疾病控制率（DCR，即肿瘤缩小或稳定的患者比例）和无进展生存期（PFS，即患者疾病没有出现恶化的生存时间）。

然而，问题在于，这些替代终点在ES-SCLC中是否能可靠地预测最终的OS获益，一直存在争议和不确定性。有时，一种疗法能显著提高ORR，却未能转化为患者的长期生存获益；反之，某些免疫疗法带来的OS改善，也未必能在早期的ORR或PFS上完全体现。这种“脱节”现象使得基于早期研究结果做出的“继续推进”或“停止研发”决策充满了风险，可能导致有潜力的疗法被过早放弃，或者无效的疗法被错误地推进到后期试验，造成资源浪费。因此，系统地评估ORR、DCR和PFS与OS在ES-SCLC现代临床试验中的相关性，对于优化临床试验策略、准确甄别有前景的新疗法至关重要。

为了回答这个关键问题，来自美国大学医院塞德曼癌症中心的研究团队S. Durer、P. Fu、Z. Chen和A. Dowlati在《ESMO Open》上发表了一项重要的Meta分析。他们旨在评估在ES-SCLC的III期随机临床试验中，ORR、DCR和PFS作为OS替代终点的有效性。

为开展此项研究，研究人员主要运用了系统性文献回顾与Meta分析相结合的技术方法。首先，他们系统地检索了2014年至2024年间MEDLINE、Embase、Cochrane和ClinicalTrials.gov等数据库中的III期随机临床试验，严格遵循PRISMA（系统评价和Meta分析的首选报告项目）指南进行文献筛选和数据提取。研究队列来源于符合入选标准的23项临床试验，共包含10,340名ES-SCLC患者。关键的分析技术包括使用加权线性回归和加权Pearson相关性分析，其中对优势比（OR）和风险比（HR）进行了对数转换以稳定方差，并依据各研究样本量的倒数进行加权，以更精确地评估ORR、DCR、PFS与OS之间的 trial-level（试验水平）关联。

结果

替代终点在一线治疗设置中的表现

分析显示，在ES-SCLC的一线治疗中，PFS与OS之间存在强相关性，加权Pearson相关系数达到0.77（P = 0.0005）。这意味着在一线治疗中，治疗带来的PFS改善能够较好地预测其最终的OS获益。特别值得注意的是，在专门分析一线免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的研究中，这种强相关性依然存在且更为显著（r = 0.80, P = 0.006）。敏感性分析进一步表明，这种PFS与OS的强相关性在化疗免疫治疗（Chemoimmunotherapy）组和其他生物制剂组中尤其突出。

与此形成鲜明对比的是，无论是一线治疗的整体分析，还是仅限于免疫治疗的分析，ORR和DCR均未显示出与OS的显著相关性。ORR差异与log OS HR的相关系数为-0.32（P = 0.23），DCR差异与log OS HR的相关系数仅为0.06（P = 0.81）。这表明，肿瘤的缩小（ORR）或疾病得到控制（DCR）并不能可靠地预测患者能否活得更久。此外，ORR和DCR与PFS的相关性也较弱或不显著。

替代终点在二线治疗设置中的表现

在患者经过一线治疗失败后的二线治疗场景下，研究结果呈现出不同的模式。分析发现，DCR与PFS之间存在强负相关性（r = -0.84, P = 0.01），即疾病控制率的改善与疾病进展风险的降低相关。然而，这一相关性并未能传递至OS，DCR与OS无显著相关。同样，ORR与PFS或OS均无显著相关性。更重要的是，在二线治疗中，PFS本身与OS之间也未发现显著相关性（r = -0.14, P = 0.73）。研究者认为，二线治疗中疗法异质性大、OS获益有限以及纳入研究数量较少可能是导致这一结果的原因。

结论与讨论

本研究通过对近十年ES-SCLC领域重大III期临床试验的荟萃分析，得出了明确且具有重要指导意义的结论：在ES-SCLC的一线治疗（包括当前标准的化疗联合免疫治疗方案）中，无进展生存期（PFS）是与总生存期（OS）相关性最强的替代终点，显示出其作为未来III期试验主要终点的可靠性和临床价值。相反，客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）均不能可靠预测长期生存结局。

这一发现具有深刻的临床意义和研发策略意义。它强烈提示，在ES-SCLC的新药研发，尤其是一线治疗的早期（如II期）试验中，不应过度解读ORR或DCR的改善，而应优先关注PFS指标。将PFS作为决定是否推进到III期试验的关键依据，有望提高研发效率，避免基于不稳健的替代终点而导致的后期失败。对于二线治疗，虽然DCR与PFS相关，但由于其与OS脱节，且该领域研究数据有限，目前尚缺乏一个理想的替代终点，需要未来更多研究来探索。

该研究的优势在于聚焦现代治疗时代（2014-2024），纳入了改变临床实践的免疫疗法数据，并采用了严谨的统计方法（加权回归）。局限性包括其基于聚合数据的性质、无法获取患者个体数据以进行更精细的调整、以及二线治疗分析样本量相对较小。

总之，这项研究为ES-SCLC的临床试验设计提供了关键证据，强调了在一线设置中优先采用PFS over ORR和DCR的重要性。随着SCLC治疗选择的不断增加，OS可能进一步延长，PFS作为早期读出的替代终点价值将愈发凸显。未来的研究若能结合患者个体数据，将有助于进一步验证这些发现，并探索新的生物标志物或复合终点，以更精准地指导ES-SCLC的药物开发。