普拉克索通过增强自噬改善3xTg-AD小鼠认知缺陷与突触可塑性损伤

《Experimental Hematology》：Pramipexole improves cognitive deficits and synaptic plasticity impairments in 3xTg-AD mice through enhancing autophagy

本研究针对阿尔茨海默病(AD)自噬功能障碍的治疗难题，探索了普拉克索(PPX)对3xTg-AD小鼠模型的神经保护作用。研究发现PPX通过激活自噬通路，显著改善小鼠认知功能及海马长时程增强(LTP)，并减少Aβ沉积和tau蛋白过度磷酸化。该研究为AD的疾病修饰治疗提供了新策略，具有重要转化价值。

　　

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）作为最常见的神经退行性疾病，其发病机制复杂且缺乏有效的疾病修饰治疗方法。自噬（autophagy）作为细胞内重要的降解途径，在AD病理过程中扮演着关键角色。自噬功能障碍会导致异常蛋白聚集物（如Aβ和过度磷酸化的tau蛋白）清除受阻，进而加剧神经元损伤。尽管已有研究证实激活自噬可能成为AD的治疗策略，但多数自噬诱导剂或因疗效不足，或因长期使用产生明显副作用，至今尚未有药物成功应用于AD的临床治疗。

在此背景下，普拉克索（pramipexole, PPX）——一种常用于治疗帕金森病的药物——引起了研究人员的注意。近期研究表明，PPX能够在不干扰蛋白质合成的前提下激活脑内自噬，这或许能避免长期使用自噬诱导剂带来的副作用。然而，PPX是否对AD具有神经保护作用？其潜在机制是否与自噬相关？这些问题尚不明确。为了解决这些科学问题，山西医科大学病理生理学教育部重点实验室的研究团队在《Experimental Hematology》上发表了他们的研究成果。

研究人员主要运用了以下关键技术方法：以3xTg-AD转基因小鼠为模型，通过多项行为学测试评估认知功能；采用在体海马电生理记录技术检测长时程增强（LTP），并利用蛋白质印迹（Western blot）和免疫荧光染色检测突触相关蛋白、Aβ沉积及tau蛋白磷酸化水平；通过qRT-PCR、生物信息学分析和分子对接技术预测并验证自噬相关的关键靶点。

研究结果

PPX改善3xTg-AD小鼠的认知功能

通过莫里斯水迷宫、新物体识别等行为学实验，研究发现PPX治疗能够显著改善3xTg-AD小鼠的学习记忆能力，减轻其认知缺陷。

PPX缓解海马突触可塑性损伤

在体电生理记录结果显示，PPX治疗逆转了3xTg-AD小鼠海马LTP的抑制现象。同时，蛋白质印迹分析表明，PPX提高了突触后致密蛋白95（PSD95）的表达水平，提示突触功能得到恢复。

PPX减轻Aβ和tau病理负担

免疫荧光染色和Western blot分析显示，PPX治疗显著减少了小鼠脑内的Aβ沉积，并降低了tau蛋白在多个位点的过度磷酸化水平。

PPX激活自噬通路

研究人员检测了自噬标志物，发现PPX处理提高了LC3-II/LC3-I的比值，降低了p62蛋白的水平，并恢复了自噬关键蛋白Beclin1的表达，表明自噬流被有效激活。

MAPK1被鉴定为PPX作用的关键靶点

通过生物信息学分析、qRT-PCR验证以及分子对接模拟，研究将MAPK1确定为PPX通过增强自噬改善AD病理过程的关键分子靶点。

结论与讨论

本研究系统阐明了PPX对3xTg-AD小鼠的神经保护作用及其机制。结论表明，PPX通过激活自噬，有效改善了AD模型小鼠的认知功能障碍和突触可塑性损伤，同时减轻了Aβ和tau相关病理变化。MAPK1在这一过程中被鉴定为关键靶点。这些发现不仅揭示了PPX作为已知药物的新用途，更重要的是为AD的疾病修饰治疗提供了新的思路和潜在的候选药物，强调了调控自噬通路在AD治疗中的重要意义。该研究为后续的临床转化研究奠定了坚实的实验基础。