Cyp4a32和Hsd17b6通过调控视黄醇代谢选择性剪接参与PCOS肝脏脂质异常的作用机制

《Genomics》：Regulation of alternative splicing of retinol metabolism in lipid abnormality of PCOS liver by Cyp4a32 and Hsd17b6

本研究针对多囊卵巢综合征（PCOS）患者普遍存在的肝脏脂质代谢紊乱问题，通过建立DHEA诱导的PCOS小鼠模型，结合肝脏转录组测序技术，发现Cyp4a32和Hsd17b6基因通过调控视黄醇代谢通路中的选择性剪接（AS）事件，进而影响肝脏脂质代谢。该研究为PCOS相关肝脏脂质紊乱提供了新的治疗靶点，具有重要的临床意义。

　　

多囊卵巢综合征（PCOS）是育龄期女性最常见的内分泌代谢性疾病之一，其临床表现高度异质，不仅影响生殖功能，还常伴随严重的代谢紊乱。其中，肝脏脂质代谢异常在PCOS患者中尤为常见，表现为甘油三酯（TG）和总胆固醇（TC）的异常积聚，这大大增加了患者未来发生非酒精性脂肪肝病（NAFLD）和心血管疾病的风险。然而，目前对于PCOS中肝脏脂质紊乱发生的具体分子机制尚不完全清楚，这限制了对PCOS患者代谢并发症的早期干预和有效治疗。因此，深入探索PCOS肝脏脂质异常的分子基础，寻找关键调控靶点，具有重要的临床价值和科学意义。

为了揭示PCOS肝脏脂质代谢紊乱的潜在机制，研究人员开展了一项深入的研究。他们利用脱氢表雄酮（DHEA）成功构建了PCOS小鼠模型，该模型很好地模拟了人类PCOS的代谢特征，特别是肝脏中TG和TC水平的显著升高。随后，通过对模型小鼠肝脏组织进行转录组测序分析，研究人员试图从基因表达和转录后调控层面寻找线索。

本研究主要应用了以下关键技术方法：首先，建立了DHEA诱导的PCOS小鼠模型以模拟疾病状态；其次，对模型小鼠的肝脏组织进行了转录组测序，以全面分析基因表达差异和选择性剪接事件；最后，通过生物信息学分析，对差异表达基因和差异选择性剪接事件进行功能富集分析，并重点关注了与视黄醇代谢通路相关的基因。

肝脏转录组测序揭示差异表达基因和选择性剪接事件

通过对PCOS模型小鼠和对照小鼠的肝脏进行转录组测序分析，研究人员共鉴定出168个差异表达基因和285个发生差异性选择性剪接（AS）的基因。值得注意的是，对这些基因进行功能富集分析后发现，它们显著富集于“视黄醇代谢”通路。这一发现提示，视黄醇代谢的紊乱可能在PCOS相关的肝脏脂质异常中扮演着关键角色。

Cyp4a32和Hsd17b6基因的异常表达与选择性剪接模式改变

进一步的联合分析将目光聚焦于视黄醇代谢通路中的两个关键基因：Cyp4a32和Hsd17b6。结果显示，这两个基因在PCOS小鼠肝脏中均存在异常表达。更为深入的分析发现，它们的异常不仅体现在表达量上，更体现在转录后调控层面——选择性剪接模式的改变。具体而言，对于Cyp4a32基因，其外显子跳跃（SE）和相互排斥外显子（MXE）这两种AS事件均呈现上调趋势。而对于Hsd17b6基因，在其存在的SE、MXE和 alternative 3′ splice site (A3SS，选择性3′剪接位点) 等多种AS模式中，MXE事件则表现出下调。

Cyp4a32和Hsd17b6通过调控AS影响视黄醇代谢和肝脏脂质稳态

综合上述研究发现，研究人员提出了一个潜在的作用机制：在PCOS状态下，Cyp4a32和Hsd17b6基因的表达异常及其特异性AS模式（Cyp4a32的SE和MXE上调，Hsd17b6的MXE下调）的改变，共同导致了视黄醇代谢通路的紊乱。而视黄醇（维生素A的活性形式）及其代谢产物在调节脂质代谢、细胞分化和增殖等方面具有重要作用，其代谢异常很可能直接导致了PCOS小鼠肝脏中TG和TC的积聚，即肝脏脂质代谢的失调。

本研究得出结论，Cyp4a32和Hsd17b6基因可能通过改变其选择性剪接模式，进而影响视黄醇代谢，最终导致PCOS相关的肝脏脂质代谢异常。这一发现不仅深化了对PCOS代谢并发症发病机制的理解，更重要的是，将Cyp4a32和Hsd17b6及其相关的AS事件确立为潜在的治疗靶点，为开发针对PCOS患者肝脏脂质紊乱的新颖干预策略提供了重要的理论依据和新的方向。该研究论文已发表在《Genomics》期刊上，由陈光益（Guangyi Chen）、张俊慧（Junhui Zhang）、王佳怡（Jiayi Wang）、陈文秀（Wenxiu Chen）、李浩然（Haoran Li）、苏浩然（Haoran Su）、戴绍毅（Shaoyi Dai）、陶玉梅（Yumei Tao）、曹云霞（Yunxia Cao）、洪强（Qiang Hong）、谢芬芬（Fenfen Xie）等研究人员共同完成，所有作者均来自安徽医科大学第二临床医学院。