基于FDA不良事件报告系统的药物性口腔溃疡风险信号挖掘与验证研究

《International Dental Journal》：Identification of Drugs Associated With Oral Ulcers Based on Pharmacovigilance

本研究针对药物性口腔溃疡缺乏系统性评估的问题，通过分析FAERS数据库2004-2024年数据，采用不成比例分析和多因素logistic回归模型，识别出289种与口腔溃疡显著相关的药物，包括免疫抑制剂、心血管药物和支气管扩张剂等。该研究为临床用药安全监测提供了重要依据，建议长期使用这些药物的患者加强口腔监测。

　　

口腔溃疡是临床实践中极为常见的病症，大约20%的人群受到其困扰。这些疼痛性病变通常表现为浅表卵圆形周边损伤，中间覆盖纤维渗出物，严重影响患者的日常饮食和言语功能。更为严重的是，持久不愈的溃疡可能导致电解质紊乱和营养不良等复杂健康问题，对患者的整体健康构成严重威胁。

随着用于治疗各种系统性疾病药物数量的不断增加，药物副作用问题不容忽视。许多药物已被证实与口腔黏膜疾病的发生相关，特别是甲氨蝶呤(MTX)/5-氟尿嘧啶(5-FU)等化疗方案通过抗代谢作用直接破坏口腔上皮细胞增殖，损害黏膜屏障完整性，显著增加口腔黏膜炎的风险。此外，mTOR通路可能通过调节T细胞免疫反应和角质形成细胞代谢，参与口腔黏膜炎症并干扰黏膜修复过程。

尽管存在大量相关病例报告，但药物诱导的口腔溃疡尚未得到系统性评估，也缺乏基于大规模真实世界数据的研究。美国FDA不良事件报告系统(FAERS)作为识别药物相关不良反应的关键数据源，为全面识别与口腔溃疡相关的潜在药物提供了重要平台。

为了填补这一研究空白，西南医科大学附属口腔医院牙体牙髓病科的Xinyue Zhang、Xueqing Li、Wuda Huoshen和Shiting Li研究团队开展了一项基于药物警戒数据的研究，系统识别与口腔溃疡相关的药物。该研究发表在《International Dental Journal》上，为临床安全用药提供了重要参考。

研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：首先，他们利用FAERS数据库2004年第一季度至2024年第四季度的不良事件报告数据，通过查询包括"口腔溃疡"、"口疮性溃疡"、"牙龈溃疡"等特定"首选术语"(PT)来识别口腔溃疡相关报告。其次，采用四种不成比例分析方法——报告比值比(ROR)、比例报告比(PRR)、信息成分(IC)和经验贝叶斯几何均值(EBGM)进行信号检测，同时使用Fisher精确检验P值并进行错误发现率(FDR)校正。最后，通过构建多变量logistic回归模型，调整年龄、性别、体重类别、报告者类型、国家和报告年份等潜在混杂因素，进一步验证候选药物与口腔溃疡报告的独立关联。

基线特征

研究共纳入38,119,121份报告，其中98,652份(0.26%)属于溃疡组，38,031,469份(99.74%)属于非溃疡组。两组在基线特征上存在显著差异(P < .001)。溃疡组女性比例较高(54.4% vs. 51.6%)，来自美国以外的报告比例显著更高(77.3% vs. 42.4%)。年龄分布方面，两组均以18-64岁为主(溃疡组38.8%，非溃疡组34.4%)，但年龄缺失值比例超过37%。在已知体重数据中，溃疡组50-100公斤体重类别比例较高(23.1% vs. 16.6%)。报告来源方面，溃疡组由医疗专业人员提交的报告比例高于非溃疡组(43.6% vs. 39.3%)。值得注意的是，报告时间上，溃疡组的报告更集中于近期(2022-2024年)，占总报告的46.8%，显著高于非溃疡组的29.2%。

FAERS口腔溃疡报告年度趋势

口腔溃疡病例年度趋势分析结果显示，在21年观察期内，溃疡组病例数量呈现显著动态变化。2004年至2009年病例数相对稳定，每年约1100例。从2010年开始，病例数持续上升，2010年为1587例，逐年增加，2016年超过3000例，2020年达到峰值6935例。尽管2021年略有下降至6264例，但2022年和2023年稳定在6350例左右的高位。值得注意的是，2024年数据显示病例数显著下降至3754例，明显低于前两年水平。总体而言，溃疡组报告自2004年以来经历了长期显著增长，近期数据显示可能在高位稳定后进入下降通道，但2024年的急剧变化需要结合后续数据进一步观察确认。

FAERS口腔溃疡相关药物的信号检测

药物安全性信号检测分析通过多方法验证框架系统识别出289个具有统计学意义的药物不良事件关联信号。所有纳入药物在四种检测方法(ROR、PRR、IC、EBGM)中均表现出一致的阳性信号。研究人员创建了前50位最显著药物的森林图，显示环丙嗪(cyclizine)具有最强的关联信号：ROR = 91.69 (95% CI: 78.37-107.29)，PRR = 74.30 (95% CI: 65.44-84.35)，IC = 5.96 (IC025 = 4.84)，EBGM = 74.53 (EBGM05 = 37.27)。所有信号指标均显著(P_FDR < .01)。霉酚酸钠(ROR = 48.19，PRR = 42.96，IC = 5.29)和阿可达(Aredia)(ROR = 26.93，PRR = 25.24，IC = 4.58)显示出类似的强劲信号强度。

其他高度显著的信号包括乳果糖(lactulose)(ROR = 27.94)、对乙酰氨基酚磷酸可待因(acetaminophen codeine phosphate)(ROR = 28.16)、来氟米特(leflunomide)(ROR = 6.61)以及生物类似药阿布里拉达(abrilada)和海瑞莫兹(hyrimoz)(ROR分别为16.44和9.99)。值得注意的是，乳酸钙磷酸钙胆钙化醇(calcium lactate calcium phosphate cholecalciferol)的ROR异常高(1397.89)，但由于报告数量少需要谨慎解释。阿多波特(adoport)、伊拉里斯(ilaris)、奥马珠单抗(omalizumab)、依维莫司(everolimus)和阿特珠单抗(atezolizumab)也检测到显著信号。所有列出的药物均通过了严格的统计检验，提示具有临床相关性的关联值得进一步研究。

Logistic回归分析

Logistic回归结果基于四个分层数据集，采用四种互补的统计方法进行分析，为药物安全性监测提供了高置信度的风险信号。结果显示多种药物与口腔溃疡报告风险显著相关。从结果中发现，雌三醇(estriol)(OR = 2276.55，95% CI: 1802.5-2875.27)和多西他赛萨金特(docetaxel sagent)(OR = 1832.5)显示出最高的风险比，经验贝叶斯几何均值下限分别为41.54和144.95，表明信号强度显著。某些免疫抑制剂(霉酚酸钠，OR = 222.08)、抗组胺药(环丙嗪，OR = 320.93)和复方镇痛药(对乙酰氨基酚咖啡因异丙嗪，OR = 62.62)的强关联持续存在，提示这些药物可能具有较高的口腔溃疡风险。

数据显示，所有信号药物的95% CI下限均大于0(范围0.13-4.84)，Fisher检验FDR校正后的P值均<.05，支持结果的统计稳健性。研究还发现双膦酸盐类药物(阿可达，OR = 72.74)、沙坦类药物(hexal/缬沙坦hexal，OR = 209.55)和抗菌药物(环丙沙星，OR = 8.66)位列高风险组，这表明临床用药需要关注其潜在不良反应。

研究结论和讨论部分强调了本研究的重要发现和临床意义。该研究系统识别出约289种与口腔溃疡风险显著相关的药物，涵盖免疫抑制剂、心血管药物、支气管扩张剂、抗真菌药物和各种抗癌药物。这些关联通过结合药物警戒信号检测和多变量logistic回归分析的双重验证方法得以发现。

特别值得关注的是，依维莫司(everolimus)作为一种哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂，和他克莫司(tacrolimus)作为一种钙调神经磷酸酶抑制剂，均被广泛用作器官移植后的免疫抑制剂，但它们的不良反应特征明显不同。口腔溃疡是依维莫司的已知并发症，这与先前的一些病例报告一致。值得注意的是，他克莫司在文献中被报道为低浓度下治疗口腔黏膜炎或口腔溃疡的有效局部药物。在本研究中，口服他克莫司制剂阿多波特在信号检测和logistic回归分析中均呈阳性，提示他克莫司仍可能与口腔溃疡相关，其制剂和剂量可能是影响因素。

心血管药物方面，缬沙坦(valsartan)作为一种血管紧张素II(Ang II)受体拮抗剂，主要用于治疗高血压和心肌梗死。研究显示缬沙坦可调节炎症和免疫反应，可能影响黏膜环境。血管紧张素II诱导血管收缩，缬沙通过阻断这一效应导致局部血管扩张和血流动力学改变，但这二机制是否影响口腔黏膜尚待验证。

治疗呼吸系统疾病的药物和某些抗真菌药物也值得关注。福莫特罗(formoterol)作为一种β₂-肾上腺素受体激动剂，常用于吸入式哮喘治疗，一些研究表明其与口咽疾病和唾液流率降低相关，可能损害口腔上皮细胞的先天免疫。噻托溴铵(tiotropium)作为一种抗胆碱能药物，可引起口腔、咽喉和鼻腔黏膜干燥；这些典型的抗胆碱能不良反应是剂量依赖性的。口腔干燥可能使个体易出现一系列口腔问题，如使用抗哮喘药物相关的龋齿发病率增加，干燥状态下的口腔黏膜更容易发生创伤性溃疡，这可能是此类药物与口腔黏膜问题关联的原因之一。氟康唑(fluconazole)是一种广谱抗真菌药物，主要用于治疗和预防各种真菌感染。其引起黏膜糜烂的确切机制尚不清楚，可能与药物过敏反应有关。

本研究基于FAERS数据库，样本量大，人群覆盖广，但存在报告偏倚、信息缺失和事件分类不明确等局限性。值得注意的是，缺失数据的分布在溃疡组和非溃疡组之间相似，这可能部分减轻偏倚。然而，由于数据集的固有局限性和高缺失率，未进行多重插补或敏感性分析。此外，本研究未探讨药物与口腔溃疡关联的分子机制。未来需要更完整的数据和实验验证来确认观察到的风险关系。

综上所述，该研究为药物安全性监测提供了重要见解，建议临床医生对长期使用高风险药物的患者加强口腔监测，并将口腔溃疡纳入相关药物类别的获益-风险评估中。需要进一步的前瞻性研究和实验验证来确认和阐明这些关联的潜在机制。