综述：病原体-宿主相互作用驱动的细胞膜囊泡仿生策略：抗菌免疫疗法与感染防控的新见解

《Frontiers in Immunology》：Biomimetic strategies of cell membrane vesicles driven by pathogen-host interactions: novel insights into antimicrobial immunotherapy and infection prevention

本综述系统阐释了细胞膜囊泡（CMVs）在病原体-宿主相互作用中的双向通讯机制，重点介绍了基于工程化囊泡的纳米诱饵（如OMVs、exosomes）在阻断细菌粘附、中和毒素（如α-toxin、VacA）及激活免疫（如TLRs通路、T细胞应答）方面的前沿进展，为应对抗生素耐药性挑战提供了新颖的免疫治疗策略。

　　

1 引言

细胞膜囊泡（CMVs）是由原核和真核细胞分泌的球形脂质双层结构，携带蛋白质、核酸、脂质和代谢物，其膜上嵌入多种受体、转运体和抗原呈递分子。这种独特结构使其能够保护并递送分子货物，介导细胞间甚至跨物种通讯。本综述重点分析两类囊泡：细菌外膜囊泡（OMVs）和哺乳动物细胞膜囊泡（如外泌体）。在细菌中，OMVs携带病原体相关分子和毒力因子，在感染、免疫逃逸和群体感应中发挥关键作用。真核细胞主要通过外泌体进行通讯，外泌体通过多泡体途径产生，在感染或肿瘤等应激状态下释放显著增加，帮助细胞适应环境变化。CMVs不仅具有基础生物学价值，还展现出显著的转化潜力，可作为疾病标志物、诊断工具或递送载体，通过工程化改造实现中和毒素、递送抗原和诱导特异性免疫应答等功能。

2 病原体-宿主动态相互作用网络：CMVs驱动的“攻防博弈”

CMVs通过介导物种间和物种内通讯，在微生物感染和免疫应答中发挥核心作用。

2.1 双向信息流

细菌利用OMVs进行“主动攻击”，例如肠出血性大肠杆菌（EHEC）通过OMVs递送志贺毒素、V细胞致死膨胀毒素和EHEC-溶血素，抑制蛋白质合成、损伤DNA并削弱线粒体完整性。宿主则通过外泌体进行反击：当HaCaT角质形成细胞摄入金黄色葡萄球菌（S. aureus）α-毒素后，将完整毒素转运至“毒素体”并释放到细胞外，阻止孔洞形成。内皮细胞暴露于α-毒素时释放带有ADAM10的外泌体，聚集并中和毒素。

2.2 相互作用的双向调节

细菌利用OMVs逃避免疫系统：流感嗜血杆菌通过OMVs携带补体抑制蛋白F，阻断膜攻击复合物形成，增强血清抗性。铜绿假单胞菌（P. aeruginosa）OMVs递送短链RNA52320，减少IL-8分泌和中性粒细胞招募，同时促进玻连蛋白在肺泡上皮积聚，帮助细菌逃避补体清除。宿主外泌体则通过递送抗原至抗原呈递细胞，增强T细胞激活，引发强适应性免疫。

2.3 感染的时间动态

感染早期，细菌OMVs携带促炎物质引发宿主反应；后期则转向抗炎脂质以减轻免疫损伤。宿主外泌体同样具有时相性：早期携带促炎信号，后期富含miR-10a、miR-146a和TGF-β/IL-10，极化巨噬细胞向M2修复表型转变，加速组织恢复。

2.4 群体水平通讯

OMVs分布群体感应分子，调控生物膜形成、毒素释放和抗生素耐药基因传播。宿主细胞如RAW264.7和骨髓来源巨噬细胞在沙门氏菌感染时产生外泌体，激活远端BMDMs和BMDCs释放TNF-α和IL-6。宿主外泌体携带免疫调节分子与肠道微生物群相互作用，维持菌群多样性，而共生菌OMVs递送代谢物和信号分子，帮助上皮细胞耐受常驻菌群。

3 CMVs衍生制剂在细菌免疫调节中的创新与拓展

CMVs衍生制剂结合天然免疫原性和合成工程精度，作为诱饵捕获毒力因子或作为免疫工具呈递病原体抗原，为多重耐药菌感染提供新策略。

3.1 诱饵策略的应用

3.1.1 细菌定植的精准拦截

膜包被纳米诱饵通过呈现同源受体竞争性排除病原体。Angsantikul等利用人胃上皮AGS细胞膜包被载有克拉霉素的聚合物核，形成AGS-NPs，在体内外优先结合幽门螺杆菌（H. pylori），显著抑制定植。张等使用幽门螺杆菌OMVs包被聚合物核形成OM-NPs，直接竞争上皮受体减少附着。

3.1.2 细菌毒素的高效中和

红细胞膜包被的纳米颗粒作为分子海绵吸附α-毒素，在 murine 败血症模型中显著提高生存率。巨噬细胞膜包被的纳米颗粒（MΦ-NPs） sequestration 内毒素和炎症细胞因子，在E. coli败血症模型中降低促炎介质、抑制细菌传播。冯等构建巨噬细胞膜纳米圆盘（MΦ-NDs），以纳摩尔亲和力吸附α-毒素，破坏细菌膜并增强巨噬细胞介导的细菌清除，在致死性MRSA挑战模型中实现100%生存率。庞等通过基因工程改造膜纳米囊泡展示α-毒素单抗，实现精准中和。

3.2 免疫治疗策略的应用

3.2.1 天然细菌OMVs向新一代疫苗的演进

Baker等在巨噬细胞吞噬模拟条件下培养类鼻疽伯克霍尔德菌，获得富含细胞内生存蛋白的OMVs（M9-OMVs），鼻内接种后引发强IgG、CD4⁺和CD8⁺ T细胞应答。黄等将pegylated rehmannan多糖（pRL）包被支气管败血性博德特菌OMVs，形成同心纳米复合物，增强树突状细胞增殖、细胞因子释放和吞噬作用。马朱姆德利用减毒假结核耶尔森菌工程化表达肺炎球菌表面蛋白A（PspA）的OMVs（OMV-PspA），诱导持久记忆应答，完全保护流感继发肺炎链球菌感染。琼斯等通过基因组编辑去除淋病奈瑟菌RmpM和PorB，替换为脑膜炎球菌PorB，OMVs引发更高抗原特异性IgG和Th1偏向细胞因子谱。

3.2.2 基于免疫细胞膜界面互作的新类毒素疫苗范式

张实验室将细菌毒素锚定在巨噬细胞或中性粒细胞膜上，同时中和毒性并保留抗原完整性。周等将铜绿假单胞菌毒力因子封装于巨噬细胞膜囊泡，在免疫缺陷动物中引发快速持久保护，毒素中和抗体升高，中性粒细胞介导的杀伤增强。扩展至耐药鲍曼不动杆菌，中性粒细胞膜包被纳米颗粒 sequestration 毒素并在肺炎、败血症和伤口感染模型中显著提高生存率。

4 前景与挑战

CMVs策略具有双重功能、多机制作用和低耐药风险等优势。未来需聚焦多维靶向、环境响应性和集成多功能性。临床转化面临生产质量控制、免疫原性安全风险、脱靶效应和监管伦理等挑战。跨学科整合如AlphaFold辅助建模、深度学习临床多组学数据和合成生物学编程将加速CMVs制剂向精准疗法发展。

5 结论

CMVs在病原体-宿主“攻防博弈”中扮演核心角色，其衍生制剂通过仿生纳米策略展现巨大应用潜力。未来需深入解析CMVs在免疫平衡中的动态作用、优化工程化制备工艺并拓展临床场景，为新一代精准抗菌和免疫调节策略提供突破。