综述：CAR-T疗法联合小分子药物治疗血液恶性肿瘤的进展

《Frontiers in Immunology》：Advances in the combination of CAR-T therapy with small-molecule reagents for hematologic malignancies

本综述系统阐述了CAR-T疗法联合BTK抑制剂、去甲基化药物、免疫调节剂等小分子药物的协同机制（如增强T细胞持久性、逆转耗竭、重塑肿瘤微环境），在复发/难治性DLBCL、CLL、MM等血液肿瘤中展现显著疗效（ORR提升至87.5%-90.9%），同时通过JAK抑制剂、LCK抑制剂等策略调控CRS/ICANS毒性，为优化联合方案提供循证依据。

　　

1 引言

嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法通过基因工程改造T细胞，使其能够精准识别肿瘤相关抗原并激活杀伤机制，已成为血液恶性肿瘤治疗的突破性手段。然而单药治疗仍面临体内持久性不足、肿瘤微环境（TME）免疫抑制、抗原逃逸及治疗相关毒性（如CRS和ICANS）等挑战。联合小分子药物可通过多机制协同增强疗效，例如BTK抑制剂伊布替尼促进Th1免疫应答，去甲基化药物地西他滨上调抗原表达，免疫调节剂来那度胺增强T细胞记忆功能，为突破治疗瓶颈提供新策略。

2 CAR-T疗法与小分子药物的协同机制

2.1 BTK抑制剂

伊布替尼通过抑制IL-2诱导的T细胞激酶（ITK）信号，下调T细胞耗竭标志物（如TIM-3、LAG-3、PD-1），增强CAR-T扩增能力。临床研究显示其联合CD19 CAR-T治疗复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）时，客观缓解率（ORR）提升至87.5%。

2.2 LCK抑制剂

达沙替尼可逆性抑制Src家族激酶（如LCK），短期应用能预防CRS，且停药后CAR-T功能可快速恢复。目前临床试验（NCT04603872）正在评估其联合CD19/BCMA CAR-T的安全性。

2.3 PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂

PI3K抑制剂杜韦利西布可降低CRS严重程度（86%患者仅发生1-2级CRS），mTOR抑制剂雷帕霉素则促进CAR-T向中央记忆表型分化，增强骨髓归巢能力。

2.4 BCL-2抑制剂

维奈克拉通过拮抗BCL-2介导的抗凋亡信号，增加肿瘤细胞对CAR-T的敏感性。临床前研究表明其联合CD19 CAR-T可显著延长小鼠生存期。

2.5 表观遗传调节剂

地西他滨通过启动子去甲基化上调CD19/CD20表达，联合双靶点CAR-T治疗R/R DLBCL的完全缓解（CR）率达63.6%。组蛋白去乙酰化抑制剂（HDACi）如西达本胺则通过激活Wnt/β-catenin信号延缓T细胞耗竭。

2.6 免疫调节剂与JAK抑制剂

来那度胺增强CAR-T记忆功能，联合BCMA CAR-T治疗多发性骨髓瘤（MM）可实现深度缓解；JAK抑制剂芦可替尼通过抑制JAK-STAT通路减轻CRS相关炎症因子释放。

2.7 γ-分泌酶抑制剂（GSI）

克尼加司他通过抑制BCMA蛋白水解，提高肿瘤细胞表面BCMA密度，联合BCMA CAR-T治疗R/R MM的ORR达89%。

3 联合方案的临床疗效与安全性

3.1 弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）

伊布替尼联合CD19 CAR-T较单药显著提升ORR（87.5% vs 40%），但神经毒性（ICANS）发生率增加至12.5%。地西他滨联合CD19/CD22 CAR-T的CR率达63.6%，但90.9%患者出现3-4级血液学毒性。

3.2 慢性淋巴细胞白血病（CLL）

伊布替尼联合CD19 CAR-T治疗伊布替尼耐药CLL患者，4周ORR达83%，且CRS严重程度显著降低（中位等级1级 vs 2级）。PI3Kδ/γ抑制剂杜韦利西布在体外培养中可增强CAR-T细胞毒性。

3.3 多发性骨髓瘤（MM）

来那度胺维持治疗联合BCMA CAR-T使高危新发MM患者微小残留病（MRD）阴性率提升至70%，但缓解持续时间有限。GSI联合方案虽提高ORR，但94%患者出现≥3级不良事件。

3.4 其他血液肿瘤

在套细胞淋巴瘤（MCL）中，CD19 CAR-T产品KTE-X19治疗BTK抑制剂耐药患者的ORR达93%，但CRS发生率达91%。地西他滨预处理联合CD19/CD22 CAR-T治疗B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）可显著提升3年总生存（OS）率至92.3%。

4 CAR-T疗法的未来优化策略

新兴小分子药物如ZAP-70抑制剂、IDO1抑制剂、MEK抑制剂等通过调控T细胞代谢与分化，有望进一步增强疗效。联合策略需优化给药时序（输注前/中/后），例如维奈克拉在CAR-T输注前使用可避免抑制T细胞功能。纳米载体与水凝胶技术可实现小分子药物与CAR-T的靶向递送与控释，减少系统毒性。多模式联合（如mTORC1抑制剂替西罗莫司短期预处理+达沙替尼同步给药）可能产生超叠加效应。

5 结论

小分子药物与CAR-T疗法的协同组合通过多靶点调控显著提升抗肿瘤活性，并部分缓解毒性挑战。未来需通过前瞻性研究优化给药方案，平衡疗效与安全性，推动个体化治疗发展。