综述：是否有可能预防精神分裂症中的过度突触修剪？可能性与局限性

《Frontiers in Synaptic Neuroscience》：Is it possible to prevent excessive synaptic pruning in schizophrenia? Possibilities and limitations

突触修剪是精神分裂症神经发育异常的核心机制，该综述系统评估了靶向补体系统（C4A）、色氨酸代谢（KYNA/QUIN比值）、表观遗传（LSD1、HDAC抑制剂）及神经营养因子（BDNF、progranulin）的干预策略。通过整合分子机制与临床研究，指出青少年期精准调控微胶质-神经元互作是关键，需结合C4A表达水平、炎症标志物等生物标志物实现个体化治疗，并强调非药物干预（如抗炎饮食、睡眠调节）的安全性和潜在协同作用。

　　近年来，神经科学的进展不断强化了“精神分裂症是一种神经发育障碍”的假设，其根源可追溯到大脑早期成熟过程（Weinberger, 1987；Rapoport et al., 2012；Birnbaum and Weinberger, 2017）。在精神分裂症的发病机制中，一个备受关注的现象是，在青春期期间，大脑的突触修剪过程异常加速，尤其是在前额叶皮层（prefrontal cortex, PFC）。这一时期的突触修剪被认为是大脑皮层回路广泛精炼的关键环节。然而，在精神分裂症风险个体中，这种修剪似乎表现出过度活跃的特征，导致突触密度下降、远距离神经连接受损以及信息整合能力障碍，这些现象在神经影像学和尸检研究中均被观察到，且与精神分裂症的典型特征密切相关（Feinberg, 1982；Huttenlocher and Dabholkar, 1997）。值得注意的是，这种突触密度的下降并非广泛神经元丢失所致，而是与神经元间突触结构的减少有关，特别是树突棘密度的下降，主要发生在背外侧前额叶皮层（dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC）的第III和第V层（Glantz and Lewis, 2000；Kolluri et al., 2005；Glausier and Lewis, 2013；Sellgren et al., 2019）。此外，这种突触减少还与神经元之间的连接密度下降有关，即神经突触数量的减少，可能影响大脑的神经网络功能，从而引发认知功能障碍和负面症状（如情感淡漠、社交退缩等）。

突触修剪的异常被认为可能早于临床症状的出现，为早期干预提供了可能的机会。因此，调控这一过程不仅具有理论上的突破意义，也代表着未来个性化精神病学治疗的重要方向。随着对突触修剪机制的深入研究，越来越多的生物系统被发现与这一过程密切相关，包括免疫和炎症信号通路、代谢调控以及表观遗传调节等，这为早期干预策略提供了潜在的靶点。尽管调控突触修剪可能带来风险，例如干扰关键的神经发育过程，但转化神经科学和生物标志物的发现正在为更精准、可逆的干预手段开辟新的可能性。然而，由于干预可能对生理机制产生深远影响，因此必须谨慎对待。

目前，针对突触修剪异常的干预策略主要集中在以下几个方面：**补体系统与C4基因**、**色氨酸代谢途径**、**表观遗传机制与治疗**、**神经保护策略**（如BDNF、NF-κB、progranulin）以及**遗传和转录调控因子**。此外，还有一些新兴且尚处于假设阶段的干预方法，例如基于生活方式的表观遗传调控、其他生物分子的干预等。然而，这些方法的临床效果仍需进一步验证，尤其是在安全性和有效性方面。

补体系统是突触修剪过程中最常被研究的机制之一。补体系统是先天免疫系统的一部分，在大脑发育过程中负责标记需要被清除的突触。其中，C4A基因的过度表达被认为是精神分裂症中突触修剪异常的关键因素之一。Sekar等人的研究发现，精神分裂症患者的C4A基因拷贝数和表达水平显著高于健康个体，这可能导致补体蛋白C1q和C3的增加，从而促进突触被小胶质细胞吞噬（Schafer et al., 2012；Hong et al., 2016a；Chen et al., 2025）。这种机制是通过星形胶质细胞对C1q的表达调控实现的，星形胶质细胞通过影响小胶质细胞的活性，间接指导突触的清除过程（Stevens et al., 2007）。这一过程表明，星形胶质细胞在小胶质细胞修剪活动中扮演着上游调控者的角色。补体系统的过度激活可能在精神分裂症的早期阶段引发异常的突触清除，特别是在青春期，这一时期大脑皮层修剪达到高峰。在使用人类衍生小胶质细胞和诱导多能干细胞（iPSC）衍生神经元的实验模型中，发现精神分裂症患者的小胶质细胞会清除更多突触，这与C4A的高表达密切相关（Sellgren et al., 2019）。尽管如此，目前尚无直接针对C4A调节的临床试验，但已有研究表明，精神分裂症患者体内C4和C3的水平在周围血浆中升高，特别是在高风险群体中（Chen et al., 2021；Mohd Asyraf et al., 2022；Goker et al., 2023；Laskaris et al., 2019）。

针对补体介导的突触清除，可能的治疗策略包括补体蛋白（如C1q或C3）的抑制剂（如ANX005，一种人源化抗C1q抗体），以及阻断补体激活的单克隆抗体，还有广谱的小胶质细胞调节剂，如米诺环素（minocycline）。米诺环素在临床前和早期临床研究中显示出抗炎和抗吞噬作用（Miyaoka et al., 2008；Yang et al., 2022）。尽管这些方法大多仍处于临床前或再利用阶段，但它们具有在不抑制其他重要免疫功能的前提下，选择性减少过度活跃的修剪过程的潜力。

色氨酸代谢途径，特别是其代谢产物——**色氨酸代谢产物KYNA（犬尿氨酸）**和**QUIN（喹啉酸）**，在精神分裂症的发病机制中也扮演了重要角色。KYNA主要由星形胶质细胞通过色氨酸氨基转移酶（尤其是KAT-II）合成，并作为NMDA受体在甘氨酸结合位点的内源性拮抗剂，同时还能调节α7烟碱型乙酰胆碱受体（α7-nAChRs）的活性（Schwarcz et al., 2012）。在生理浓度下，KYNA具有神经保护作用，可以缓解兴奋性毒性及氧化应激。然而，在精神分裂症患者中，KYNA水平被一致观察到升高，特别是在前额叶皮层（Erhardt et al., 2007；Linderholm et al., 2012；Schwarcz et al., 2012；Plitman et al., 2017）。这种过高的KYNA水平可能与谷氨酸能功能减退、认知障碍以及小胶质细胞介导的突触修剪异常有关（Wonodi and Schwarcz, 2011）。相比之下，QUIN则主要由激活的小胶质细胞合成，是NMDA受体的强效激动剂，能够促进神经炎症、兴奋性毒性及氧化应激。在精神分裂症背景下，QUIN水平的升高可能进一步加剧突触的过度清除（de Bie et al., 2016）。因此，KYNA与QUIN的比例被视为衡量色氨酸代谢途径中神经保护与神经毒性倾向的关键指标（Schwarcz et al., 2012）。一项涵盖超过100项研究和10,000名受试者的系统综述显示，精神分裂症患者与对照组在绝对KYNA水平上无显著差异，但其KYNA/色氨酸比值显著降低，表明代谢路径向神经毒性方向偏移，这可能解释了精神分裂症早期阶段观察到的过度突触修剪现象（Marx et al., 2021）。动物实验也支持这一发现，例如通过药理学抑制KAT-II可以降低大脑KYNA水平，改善认知表现并恢复突触结构（Bortz et al., 2017；Chang et al., 2018；Pocivavsek et al., 2019）。此外，KYN-5356，一种由Kynexis公司开发的KAT-II特异性抑制剂，已在健康志愿者中完成I期临床试验，显示出良好的耐受性和药代动力学特性。其II期临床试验计划于2025年启动，用于评估其在精神分裂症患者中的效果（Kynexis Therapeutics, 2024）。

表观遗传机制在调控突触修剪中也展现出巨大潜力。DNA甲基化和组蛋白修饰（如乙酰化和甲基化）是调节基因表达的重要手段，它们影响染色质的可接近性，进而调控神经元发育相关基因的表达（Kouzarides, 2007）。此外，非编码RNA，特别是微小RNA（microRNAs），也在调控基因表达方面发挥关键作用（Thomas and Zakharenko, 2021）。在精神分裂症患者的过度修剪过程中，DNA甲基化（如调控神经生长因子和炎症因子的基因）和LSD1（组蛋白去甲基化酶1）介导的组蛋白去甲基化会影响小胶质细胞的激活和参与突触清除的基因表达（Park et al., 2022）。LSD1的抑制剂，如Vafidemstat，正在被研究其作为抗精神病药物和促认知药物的潜力，可能通过增强神经可塑性、减少小胶质细胞的过度激活和恢复突触密度来改善精神分裂症的病程。EVOLUTION IIb期临床试验目前正在进行，评估其在精神分裂症患者中的疗效和安全性（Oryzon Genomics, 2021）。除了药物干预，生活方式相关的表观遗传调节策略也显示出潜力。例如，规律的体育锻炼可通过组蛋白乙酰化促进BDNF的表达，有助于突触生长并减少神经退行性变化的风险。此外，充足的睡眠、富含ω-3脂肪酸和多酚（如姜黄素和白藜芦醇）的抗炎饮食，以及支持性的社会关系，已被发现与压力反应和神经可塑性相关基因的有益表观遗传修饰有关（H?lzel et al., 2011；McEwen and Morrison, 2013；Kaliman et al., 2014）。这些非药物干预手段可能通过缓冲不良的表观遗传重塑，减少青春期期间过度修剪的风险，同时被认为是最安全且易于实施的策略。尽管许多表观遗传干预仍处于临床前或探索阶段，但它们通过调控突触稳定性和免疫功能的潜力，使其成为预防或延缓精神分裂症进展的有前景的补充策略。

神经保护策略是另一个重要的研究方向，其中BDNF（脑源性神经营养因子）的调控被认为对预防精神分裂症相关的脑结构变化具有重要意义。BDNF在神经元存活、突触生成和活动依赖性可塑性中发挥关键作用（Toader et al., 2025）。精神分裂症患者的BDNF水平通常降低，这与认知功能障碍和负面症状密切相关（Green et al., 2011；Fernandes et al., 2015；Yang et al., 2019）。因此，BDNF常被用作评估新干预策略有效性的替代生物标志物。BDNF信号与NF-κB（核因子κB）形成功能反馈环路，对于维持突触完整性至关重要。当BDNF与其TrkB受体结合时，会激活下游信号通路，如PI3K/Akt和MAPK/ERK，最终促进NF-κB的激活，从而调控与神经元存活和可塑性相关的基因表达（Yoshii and Constantine-Paton, 2007；Minichiello, 2009）。反过来，NF-κB也可诱导BDNF的表达，形成一个维持神经可塑性和抗应激的调节系统（Kaltschmidt and Kaltschmidt, 2009）。这一调节系统还受到其他分子因素的影响，如TrkB信号通过局部突触活动和神经营养因子梯度调控修剪过程，而压力激活的信号通路，如c-Jun N-terminal kinase（JNK）和转录因子p53，可能通过抑制神经营养因子信号来对抗修剪（Castro-Torres et al., 2024；Jebelli et al., 2014）。在神经炎症条件下，这种轴突的异常激活可能导致突触的过度清除，从而加剧精神分裂症相关的神经回路破坏（Mondelli et al., 2011；Popovic et al., 2019）。因此，通过增强BDNF的可用性，可能有助于缓冲这种不良的修剪过程。在青春期，当突触重塑非常活跃时，BDNF水平可以通过规律运动、充足睡眠、减压和富含ω-3脂肪酸及多酚的抗炎饮食进行提升。这些干预手段不仅有助于维持突触完整性，还可能通过调节NF-κB活性和减少小胶质细胞的过度激活来改善精神分裂症患者的认知和功能状态（Yu et al., 2018；Zhang et al., 2019；Liu et al., 2021）。此外，药物如N-乙酰半胱氨酸（NAC）、7,8-二羟基黄酮、表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）和α-生育酚等，通过抗氧化和神经营养作用，可能有助于维持突触结构（Seifert et al., 2010）。一项6个月的研究评估了NAC对早期精神病患者脑区功能连接（functional connectivity）的影响，发现NAC补充可增加与阳性症状和处理速度相关的脑区功能连接，这可能与改善认知功能有关（Mullier et al., 2019）。动物实验也表明，NAC可保护树突和突触棘免受氧化应激引起的退化（Steullet et al., 2016）。

除了NAC，还有其他化合物可能通过抗氧化、抗炎和促进神经可塑性的机制来影响突触修剪。例如，**硫代硫酸钠**（sulforaphane）是一种存在于十字花科蔬菜中的天然异硫氰酸酯，能够激活Nrf2-ARE（核因子E2相关因子2-抗氧化反应元件）通路，提高谷胱甘肽（GSH）的合成，改善氧化平衡并减少氧化应激（Dickerson et al., 2021；Hei et al., 2022）。**谷胱甘肽前体**，如L-半胱氨酸和各种外源性谷胱甘肽形式（如GSH酯、脂质包裹谷胱甘肽），通过增加谷胱甘肽合成的底物，支持抗氧化机制并减少突触对氧化应激的敏感性（Do et al., 2009）。**ω-3脂肪酸**，尤其是二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA），具有显著的抗炎和神经保护特性。它们能够降低促炎性细胞因子（如TNF-α、IL-6）的水平，并支持BDNF等神经生长因子的表达，这对于突触可塑性至关重要。ω-3脂肪酸的补充已被研究用于高风险精神病个体，并显示出减少向首次发作精神病（FEP）过渡的潜力（Amminger et al., 2010）。这种效应依赖于保护突触免受神经炎症和氧化过程导致的破坏。

**内源性大麻素系统调节剂**，如CB?受体激活剂，被认为具有神经保护作用，能够减少小胶质细胞介导的突触吞噬并限制中枢神经系统（CNS）的炎症（Mecha et al., 2016；de Almeida and Martins-de-Souza, 2018；Ferranti and Foster, 2022）。例如，**大麻二酚**（cannabidiol, CBD）已被发现能够抑制促炎信号通路（如NF-κB和STAT3），从而减少小胶质细胞介导的神经炎症并维持神经元完整性（Yousaf et al., 2022）。CBD正在被研究用于早期精神分裂症的干预，例如通过CANGLIA研究，利用质子磁共振波谱（proton MRI spectroscopy）评估其对小胶质细胞激活的影响（Bossong, 2017；Rodrigues da Silva et al., 2025）。此外，**神经甾体**如**孕烯醇酮**（allopregnanolone, ALLO）也被发现具有抗炎作用，能够抑制小胶质细胞和星形胶质细胞的激活，维持其分支状形态并减少吞噬活动，从而对抗病理性的突触修剪（Jolivel et al., 2021；B?ckstr?m et al., 2024）。**乙酰乙酰胺**（etifoxine）作为一种临床使用的神经甾体，通过激活转locator蛋白（TSPO）促进神经甾体的合成，如孕酮和ALLO，这些物质能够调节GABA-A受体，抑制炎症和神经退行性变化（Rupprecht et al., 2010；2023）。此外，etifoxine在脑损伤模型中被发现可改善功能和认知结果，这与增强线粒体稳态和减少小胶质细胞激活密切相关（Palzur et al., 2021）。在中枢神经系统损伤模型中，孕酮也被发现可降低C3的炎症代谢物和促炎性细胞因子（如IL-1β、TNF-α）的水平，可能对突触结构具有保护作用（Pettus et al., 2005；Zhou et al., 2024）。

尽管上述方法在某些模型中显示出潜力，但目前尚未在精神分裂症的临床背景下得到充分验证。因此，进一步的转化研究和确定安全的治疗时间窗口至关重要。此外，**微生物群调控**（如益生菌、益生元或共生制剂）也被认为可能通过影响小胶质细胞激活和C3/CR3补体通路来减少病理性的突触修剪。在小鼠模型中，慢性压力诱导的肠道菌群失调与过度的C3激活和突触损失相关，而恢复正常菌群可抑制这一过程（Hao et al., 2024）。补充益生菌或益生元已被发现可减少炎症、改善小胶质细胞功能并维持突触棘密度（Chunchai et al., 2018）。此外，从健康个体移植粪便微生物群（fecal microbiota transplantation, FMT）可增加突触可塑性并减少小胶质细胞的衰老表型（D’Amato et al., 2020）。

除了上述药物和生物分子调控策略，还有一些新兴的干预手段正在被研究，包括**小胶质细胞靶向免疫疗法**、**细胞治疗**、**光遗传学和化学遗传学**（如DREADDs）、**纳米技术**用于药物递送以及**神经肽**的调控。例如，小胶质细胞通过CR3受体识别补体包被的突触并引发吞噬，实验中阻断CR3信号通路可减少动物模型中的突触清除，这表明靶向小胶质细胞活动可能是保护突触连接的一种策略（Hong et al., 2016a）。细胞治疗利用患者来源的诱导多能干细胞（iPSCs）进行体外建模，使研究人员能够在生物相关的条件下研究病理修剪和神经元-小胶质细胞相互作用（Sellgren et al., 2019）。光遗传学和化学遗传学技术允许对小胶质细胞和神经元活动进行选择性且可逆的调控，从而揭示小胶质细胞激活与突触清除之间的因果关系，为未来针对特定细胞群体的干预策略提供可能（Yeh et al., 2017；Bolton et al., 2022；Roux et al., 2023）。纳米技术通过靶向小胶质细胞的纳米颗粒和纳米载体，实现抗炎或抗氧化药物的精准递送，减少全身副作用并增强局部神经保护，这被认为是转化研究的重要方向（Zhao et al., 2020；Battaglini et al., 2024）。神经肽如**食欲素**（orexin）和**催产素**（oxytocin）也受到关注，因为它们可能通过调节睡眠、情绪和社交互动间接影响小胶质细胞活动和突触可塑性（Makinodan et al., 2012；Yuan et al., 2016；Selles et al., 2023）。

然而，尽管这些策略显示出潜力，但它们在临床应用中仍面临诸多挑战。首先，突触修剪是大脑健康发育和回路优化的关键过程，干扰这一过程可能带来意想不到的后果，例如认知负担过重或类似自闭症的特征（如突触连接过多）。其次，精神分裂症的发病机制具有高度异质性，并非所有患者都表现出过度修剪或炎症标志物的升高。因此，针对特定亚组（如C4A高表达或色氨酸代谢异常的患者）进行精准干预显得尤为重要。此外，伦理问题也不容忽视，尤其是在青春期或前驱期对无症状个体进行预防性干预时，需谨慎权衡风险与收益。因此，未来的干预策略应具备高度的选择性、时间敏感性和可逆性，并结合生物标志物分析和个体化风险评估，以避免不必要的神经发育权衡。

综上所述，调控突触修剪在精神分裂症的预防和治疗中具有重要潜力。然而，这一过程的复杂性要求我们在选择干预手段时，必须考虑其对神经发育的影响，并确保干预的精准性和安全性。通过整合分子神经科学的机制研究与个体化临床风险评估，未来有望实现对突触修剪的早期、选择性调控，从而改变疾病进程并改善患者预后。这不仅可能为精神分裂症的治疗提供新的方向，还可能对其他神经发育障碍（如自闭症）产生积极影响。然而，实现这一目标仍需克服诸多科学和伦理障碍，包括进一步的临床验证、精准的生物标志物筛选以及对干预时机的优化。未来的研究应更加注重探索这些策略在不同个体中的适用性，并确保其在不干扰正常神经发育的前提下，有效干预突触修剪异常。