基于LONGFUN队列研究构建老年人内在能力（IC）综合指数及其与功能能力（FA）关联的前瞻性分析

《Frontiers in Aging》：Protocol for an aged cohort study to create a single indicator that expresses the trajectory of intrinsic capacity over the years and its relation to functional abilities

本综述推荐一项旨在构建老年人内在能力（IC）综合指标并前瞻性分析其与功能能力（FA）关联的队列研究方案（LONGFUN）。研究通过创建IC指数（ICI），探索其在预测日常生活活动能力（ADL/IADL）下降、跌倒、住院及死亡等不良结局中的价值，为制定以人为中心的老年健康干预策略提供循证依据。

　　

引言

全球人口老龄化是未来几十年公共卫生领域的重要议题。预计到2050年，全球65岁及以上人口将占总人口的16%，其中大部分将生活在中低收入国家。巴西的老年人口预计到2050年将增长两倍，从不足2000万增至约6500万，成为全球第六大老年人口国。人口老龄化伴随着慢性非传染性疾病（NCDs）患病率的增加，进而促进老年人功能下降，常导致日常生活受限和依赖，严重影响生活质量和增加医疗成本。

2015年，世界卫生组织（WHO）提出了内在能力（Intrinsic Capacity, IC）的概念，将其定义为一个多维健康指标，涵盖了人们进行日常生活所需和喜爱活动所必需的基本身心能力，而不考虑其实际年龄。在实践中，IC被操作化为五个健康领域：认知、心理、感觉、运动能力和活力。这些领域随时间推移被综合评估，为理解以人为中心的不同衰老轨迹提供了必要的功能参数。

预防与年龄相关的功能衰退的研究尚不充分。文献缺乏关于不同衰老轨迹（伴或不伴残疾）的IC预期正常值的研究。很少有研究在控制所有已知功能衰退风险因素的前提下，将IC分析为损害老年人功能能力（Functional Ability, FA）的风险因素，FA通常通过日常生活活动（Activities of Daily Living, ADL）依赖程度、跌倒风险和早死率来衡量。本文提出的名为“长寿与功能性（LONGFUN）”的队列研究，旨在前瞻性评估IC指标，创建一个综合指标，并将其与老年人群的FA联系起来。

预防功能丧失

预防与年龄相关的功能衰退仍未得到充分研究。现有研究表明，可以通过数字包容工作坊增加久坐老年人的体力活动、改善轻度认知障碍老年人的认知能力；通过正念冥想改善晚年抑郁症老年人的心理状态；通过日益普及的辅助设备（如助听器、眼镜）改善听力和视力；以及通过辅助技术（从简单的手杖到复杂的机器人）改善身体独立性。

内在能力

世界卫生组织于2017年正式提出IC概念。这是一个多维健康指标，强调个体在整个生命周期中可以发展和维持的健康积极属性和生理储备，而非仅关注实际年龄。IC在实践中被操作化为五个领域：活力、移动能力、感觉、认知和心理。这些领域在健康老龄化十年（2020–2030）期间被综合评估，有助于理解以人为中心的不同衰老轨迹。

研究依据

研究表明，巴西与年龄相关的功能性残疾患病率很高且仍在增长，但尚不清楚这种现象是否在IC层面发生。近期研究证实IC是巴西等国家健康老龄化的有效衡量指标。一项拉丁美洲研究显示，老年期IC的下降（包括五个领域中一个或多个因素受损）对老年人的FA产生负面影响。这些关联需要在新的环境背景下（如巴西老年人口）通过纵向研究重新评估。

文献缺乏以IC为结局变量的研究，无法指明不同衰老轨迹（伴或不伴残疾）的IC正常值。很少有研究在控制所有已知功能丧失风险因素（临床、生物、遗传和社会因素）的前提下，分析IC作为损害老年人FA（通过ADL依赖程度、跌倒风险和早死率衡量）的风险因素。有研究指出，即使在调整了社会人口学因素和慢性疾病后，IC仍能预测ADL和工具性日常生活活动能力（Instrumental Activities of Daily Living, IADL）的下降。

本研究旨在填补的关键医学文献空白是：在巴西等背景下，一系列综合因素（如合并症、用药、生物标志物、疼痛、营养、力量、平衡、步态、物理环境、听力、视力、认知能力、动机和行为）以及背景因素（如人口和社会经济因素）如何协同影响老年人ADL/IADL、跌倒、住院和死亡。IC及其领域指标能够捕捉这14个因素相互作用的复杂性，从而评估每个因素的单独效应及其联合效应。

此外，医疗保健服务迫切需要评估有效健康促进策略（如认知刺激、促进体力活动、营养教育）在预防巴西老年人IC丧失和维持FA方面的效果。为此，需要先进行纵向观察性研究来评估这些科学假设，并为未来的对照干预研究提供依据和指导。

本文描述了一项研究方案，旨在：1）在巴西一个大城市的中产阶级社区建立一个老年人口队列；2）创建一个表达IC多年轨迹的综合指标。为此，将在基线和3年后评估队列成员的IC、FA和社会资本，建立IC下降的平均速率，同时控制风险和保护因素（遗传、生物、临床、行为和环境因素）。研究结果对于设计未来预防或减轻与年龄相关的功能能力丧失的干预性研究至关重要。

研究目标

本研究旨在探讨IC的决定因素及其与FA的关系，以期实现健康长寿和日常生活独立。鉴于文献中关于不同衰老轨迹IC值的队列研究有限，我们计划构建一个由不同领域组成的IC指数（ICI），并将其验证为住院、跌倒、死亡和严重依赖等经典结局的风险指标。我们还计划利用这些数据设计临床试验和巢式病例对照研究，以评估预防或减轻随时间推移功能能力丧失的措施。

具体目标包括：

1. 1.
   创建名为LONGFUN的60岁及以上人口队列。
2. 2.
   创建包含五个领域（认知、心理、感觉、运动能力和活力）的IC综合指数（ICI）。
3. 3.
   基于ICI及社会人口学、行为和临床因素进行流行病学分层。
4. 4.
   在队列代表性亚样本中识别与每个分层相关的遗传和免疫学生物标志物。
5. 5.
   分析总队列及各分层的ICI轨迹，寻求其作为主要结局（住院、残疾、跌倒和死亡）风险指标的预测能力。
6. 6.
   监测IC随时间的变化及其对基线预测因素的影响。
7. 7.
   根据确定的护理需求，提出建立以人为本的整合医疗保健系统的发展策略。

研究方法

研究设计

本研究是一项为期3年的前瞻性队列研究，对象为巴西圣保罗市60岁及以上（WHO定义的起始年龄）的老年人。研究结果将提供一套生物、社会、临床和功能数据，用于研究该人群IC随时间的进展及其与ADL、IADL、跌倒、住院和死亡的关联。

研究区域与人群

该队列研究提议在圣保罗市Vila Mariana基本卫生单位（UBS）的覆盖人口中进行。该区域毗邻Hospital S?o Paulo的影响区。基于2010年人口普查，该区域约有100,000居民，其中约15,000名老年人（60岁+）符合本研究条件。潜在的队列参与者代表了一个教育和社会经济水平较好的城市人群。

入选标准

所有居住在研究区域、经研究团队接触的60岁及以上成年人均可参与。居住在长期养老机构或卧床不起的老年人将被排除，因为本研究重点是随访IC直至出现一个或多个结局（严重依赖、跌倒、住院或死亡）。通过初步的家庭老年医学评估，将确保基线参与者没有显著的日常生活活动能力丧失（ADL和IADL评分 > 0）和认知能力丧失（临床痴呆评定量表（CDR） > 0）。

样本量与效能计算

将在研究区域随机选择50个普查小区（CS）。居住在这些小区的所有60岁及以上成年人将通过上门访问被邀请加入队列（初步列出约6000名老年人）。预计接触的老年人中有约15%的拒绝率，初始样本量约为5500名参与者。

基于近期关于IC与功能依赖、跌倒和死亡发生率关联的研究数据，进行了样本量估算。计算考虑了不同的效应大小（相对风险，RR）和发病率或死亡率。假设暴露组（低IC）与非暴露组（中/高IC）各约2750人，总样本量5500人在大多数情景下（即使失访率达15%）均能保持足够的检验效能（1-β = 0.80），除非死亡相对风险估计值非常小（RR ≤ 1.3）。

测量工具与指标

为评估IC及其与FA的关系，将通过全面的老年学和老年医学访谈及实验室检查调查一系列临床和行为因素。

因变量

• ?
  ADL和IADL需要帮助的程度。
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  过去一年跌倒情况。
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  过去一年住院情况。
• ?
  死亡。

解释变量：IC领域及子领域指标

IC的子领域指标、其水平、二分类临界点及参考文献详见表格。五个IC领域包括：

1. 1.
   活力：子领域包括合并症、用药、生物标志物、疼痛、力量和营养。
2. 2.
   移动能力：子领域包括平衡和步态。
3. 3.
   感觉：子领域包括听力和视力。
4. 4.
   认知：子领域包括记忆和整体认知。
5. 5.
   心理：子领域包括抑郁和动机。

解释变量：IC综合指数（ICI）

将创建IC综合评分或指数（ICI）。首先，每个连续或有序的子领域指标将根据可接受的临界点二分为0或1。在一个领域内，这些重新编码的子领域指标值将被求和，产生一个“子领域评分”。然后，每个IC领域将根据其子领域评分的总和分为三类：无损伤=0，轻度损伤=1，重度损伤=2。五个领域的分数相加产生一个综合IC指数，范围从0（最佳ICI）到14（最差ICI）。

随后，该基线ICI将以四种方式分类：

1. 1.
   三分位ICI（TIC）：使用ICI的三分位数进行分类。
2. 2.
   ICI变化量（?IC）：随访期末ICI测量值减去基线ICI测量值。
3. 3.
   IC下降（DIC）：如果在随访中发现一个或多个IC领域较基线下降。
4. 4.
   加权IC评分（WIC）：基于IC子领域与IADL丧失的多变量回归结果得出。

其他相关变量

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  社会人口学（年龄、性别、种族）
• ?
  社会经济（工作、收入）
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  社会资本（家人和朋友数量）
• ?
  生活质量（QoL，使用世界卫生组织残疾评估计划2.0（WHODAS 2.0）指标）
• ?
  体力活动（使用国际体力活动问卷（IPAQ）中的闲暇时间体力活动（LTPA）指标）

研究问题与假设

本研究将回答三个科学问题：

1. 1.
   IC是否会在3年随访期内如预期下降（?IC < 0），而不受社会生态背景、个体社会人口学、行为、临床因素和合并症的影响？将检验?IC = 0的假设。
2. 2.
   基线DIC（或TIC）是否是FA（如ADL/IADL丧失、跌倒、死亡）的强预测因子，而不受上述混杂因素影响？将检验IC与ADL/IADL无关联（RR=1）的假设。
3. 3.
   IC及其五个领域是否与QoL（WHODAS 2.0）和LTPA（IPAQ）直接相关，而不受上述混杂因素影响？将检验IC与QoL或LTPA无关联（RR=1）的假设。

数据分析

分析将在SAS软件中实现。将进行描述性统计和诊断性绘图以确保数据质量并检验统计模型假设。若存在大量缺失值（≥5%），将使用多重插补并进行敏感性分析。

生成加权IC评分（WIC）

为构建WIC，首先通过两阶段逻辑回归评估IC各子领域与IADL丧失的关联。第一阶段进行双变量分析筛选候选变量（p ≤ 0.25或临床重要变量如BMI）进入多变量逻辑回归模型（调整社会人口学、合并症、行为、临床因素）。在多变量模型中达到统计学显著性（p ≤ 0.05）的子领域，其回归系数将转化为子领域评分（除以最小显著系数并取整）。不显著的子领域计为1分。WIC总分为所有子领域评分之和，WIC分数越高表示IC越好。

评估IC作为ADL/IADL、跌倒和死亡预测因子的统计模型

将使用Cox回归模型估计IC基线指标（如TIC, DIC, WIC）与结局（IADL丧失、跌倒、死亡）发生率之间的关联。模型将调整潜在的混杂因素（V）和交互项（W）。也可使用逻辑回归估计比值比。此外，将评估IC轨迹（?IC或WIC变化，DIC）与结局的关联，或使用多变量有序回归模型将?IC作为因变量进行分析。

评估QoL（WHODAS 2.0）和LTPA与IC关联的统计模型

将使用逻辑回归模型，以IC（Y = 1 if DIC = 1, Y = 0 if DIC = 0）为因变量，基线QoL（WHODAS等级）或LTPA（是否达到推荐水平）为主要自变量，调整其他个体因素（社会人口学、合并症、ADL/IADL丧失、社会生态因素等）的影响。

讨论

提出在巴西圣保罗进行老年人口前瞻性队列研究有多重原因。首先，鉴于巴西乃至全球大多数老年人口快速老龄化及功能限制增加，有必要更好地理解构成IC的各种指标以及IC本身对老年功能丧失的多因素影响，包括预防和治疗措施。

其次，WHO推广的衰老衡量指标——IC——已在欧洲和北美得到较好研究，但拉丁美洲唯一的相关研究未包含巴西。巴西拥有拉丁美洲乃至全球最大且增长最快的65岁及以上人口，预计到2050年将成为全球第四大老年人口国。此外，巴西城市老年人口中复杂的种族、民族、社会经济和环境因素混合体为探索IC变化和功能限制的多因素病因提供了肥沃土壤。

此外，队列研究是观察性流行病学设计中最强的方法学，允许对IC及其相关事件进行符合伦理的调查。该设计可以无误差地测量和记录所有预先确定的相关变量和因素，允许研究多种结局，保证风险或保护因素暴露与健康结局之间的时间序列，并允许计算发病率。前瞻性队列研究还允许纳入其他利用已形成队列的研究，如巢式病例对照研究，以及识别队列子集以进行随机干预试验。

本研究可能面临队列研究预期的局限性，如选择偏倚（包括失访）、暴露错误分类以及分析时的混杂。所提出的设计不易受到ADL/IADL、住院、频繁跌倒和死亡等结局错误分类的影响，因为这些指标的测量方法是公认、经过科学检验且可接受的。

为最大程度减少失访这一最大威胁，本研究设计将采用三管齐下的策略：为参加评估的队列成员提供食品和交通代金券；免费向参与者提供基线和随访时的全面临床实验室检查、认知和功能测试结果；利用基于云的数据收集平台通过定期反馈、推送通知、电话或短信与参与者保持互动，提高参与度。

测量IC领域因素（如移动能力领域的平衡和步态）可能存在测量误差。为解决这些暴露因素的错误分类，本研究设计将使用公认、标准化且经过效度检验的测量方法和量表。最后，我们旨在通过收集并将IC和健康结局最相关的背景和风险因素纳入统计模型，来最小化IC与多种因素关联测量中的混杂效应。

总之，LONGFUN队列研究有望为理解巴西城市老年人IC的动态变化、其决定因素以及对功能结局的预测价值提供重要证据，从而为制定有效的、个性化的健康老龄化策略奠定基础。