ACACA：连接脂质代谢与免疫逃逸的跨癌种预后与免疫治疗新靶点

《Frontiers in Immunology》：Integrated single-cell and bulk RNA sequencing analysis reveals ACACA as a potential prognostic and immunotherapeutic biomarker across cancers

本综述通过整合单细胞与bulk RNA测序数据，系统揭示了乙酰辅酶A羧化酶α（ACACA）作为跨癌种预后与免疫治疗应答的关键代谢检查点。研究证实ACACA通过调控脂肪酸合成、重塑肿瘤微环境（TME）及诱导CD8+ T细胞耗竭，驱动免疫逃逸和靶向药物耐药，为开发代谢-免疫联合疗法提供了新视角。

　　

1 引言

脂质代谢作为维持肿瘤细胞生物能量需求、膜生物合成和信号转导的核心过程，在肿瘤微环境（TME）调控中发挥关键作用。乙酰辅酶A羧化酶α（ACACA）编码的ACC1蛋白是脂肪酸从头合成的限速酶，通过催化乙酰-CoA转化为丙二酰-CoA启动脂质合成通路。近年来研究发现，ACACA除参与经典脂质代谢外，还具有调控免疫细胞功能、炎症反应和巨噬细胞极化等多效性功能，在前列腺癌、乳腺癌等多种恶性肿瘤中展示出促癌潜力。然而，ACACA在跨癌种中的多组学特征及其免疫调控机制尚不明确。

2 材料与方法

研究整合了TCGA、CPTAC、CCLE等数据库的转录组、蛋白质组和临床数据，采用limma包进行差异表达分析，通过ESTIMATE算法和TIMER、xCell等多重免疫浸润评估工具解析ACACA与免疫细胞浸润的关联。利用单细胞RNA测序数据（GEO: GSE131907）绘制ACACA在肺癌微环境中的表达图谱，并通过CellChat分析细胞间通讯网络。实验验证部分采用siRNA沉默ACACA表达，通过CCK-8、Transwell、Nile Red染色等功能实验评估其对肺癌和肉瘤细胞增殖、迁移及脂质合成的影响。

3 结果

3.1 ACACA的跨癌种表达谱

CCLE数据库分析显示ACACA在前列腺、肺、胃、胰腺和肝癌细胞系中显著上调。TCGA数据验证其在肝细胞癌（LIHC）、胃腺癌（STAD）等多数肿瘤中高表达。CPTAC蛋白质组学进一步证实ACC1蛋白在肺腺癌（LUAD）、子宫癌等组织中异常高表达，而在脑癌、乳腺癌中下调。

3.2 临床预后价值

Cox回归分析显示ACACA高表达与LIHC、肾上腺皮质癌（ACC）等患者的总生存期（OS）、无病间隔（DFI）等不良预后指标显著相关。Kaplan-Meier曲线提示ACACA高表达组在LIHC、头颈鳞癌（HNSC）等癌种中生存率更低，但在结肠癌（COAD）和低级别胶质瘤（LGG）中呈现保护性作用，体现其背景依赖性。ROC曲线分析显示ACACA在LIHC（AUC=0.891）、胆管癌（CHOL）（AUC=0.918）中具有优异诊断效能。

3.3 免疫微环境调控

ACACA表达与基质评分、免疫评分呈负相关，且与CD8⁺ T细胞、活化NK细胞浸润减少显著相关，而与M2巨噬细胞、静止记忆CD4⁺ T细胞增多正相关。免疫检查点分析发现ACACA与PDCD1、CTLA4等表达负相关，TIDE评分提示其高表达群体免疫治疗应答率更低。独立队列GSE91061中，ACACA高表达患者免疫治疗应答率低且生存期缩短。

3.4 功能通路富集

GSEA分析显示ACACA高表达群体富集于细胞周期、E2F靶点、MYC信号等增殖相关通路，而干扰素-α反应、炎症信号等免疫通路被抑制。GDSC数据库揭示ACACA表达与TGX221、Temsirolimus等药物耐药相关，但与Mitomycin C等敏感性正相关。

3.5 肺癌微环境中的ACACA功能

单细胞测序发现ACACA主要表达于上皮细胞，其高表达亚群通过MIF信号通路（MIF-CD74+CXCR4）和LAMB3-DAG1介导的ECM重构与CD8⁺ T细胞相互作用，促进免疫抑制微环境形成。体外实验证实沉默ACACA可抑制LUAD细胞增殖、迁移并降低脂质积累，在奥希替尼耐药细胞中恢复药物敏感性。

4 讨论

ACACA作为代谢-免疫交叉调控的关键节点，通过重塑脂质代谢驱动TME免疫抑制状态。其表达水平与EGFR/TP53突变相关，且可能通过AMPK介导的Ser79磷酸化调控酶活性。靶向ACACA的小分子抑制剂（如ND-630）在临床前模型中展示出抗肿瘤潜力，但需进一步探索其与免疫治疗的协同机制。

5 结论

ACACA是连接脂质代谢与免疫逃逸的跨癌种调控因子，兼具预后预测和免疫治疗应答标志物潜力。未来需通过多组学整合与体内外模型验证其作为代谢治疗靶点的临床转化价值。