预后营养指数（PNI）与中国肺炎患者死亡率关联的多中心回顾性队列研究：揭示营养免疫状态对短期预后的预测价值

《Frontiers in Nutrition》：Prognostic nutritional index and mortality in pneumonia: a retrospective cohort study in China

本研究通过多中心回顾性队列分析，首次系统验证预后营养指数（PNI）对中国肺炎患者短期死亡率（30天/90天）的独立预测价值。结果显示PNI每升高1单位，死亡风险降低4.5-5.0%（HR=0.950-0.955），最高PNI三分位组死亡率降低超60%。PNI整合血清 albumin（g/dL）和淋巴细胞计数（cells/mm3），为临床提供兼具营养与免疫评估的简易预后工具。

　　

引言

肺炎（包括COVID-19）是下呼吸道感染的重要组成部分，也是全球疾病负担的主要诱因。每年导致超过2亿例感染和210万人死亡，在老年人和免疫功能受损个体中风险尤其高。在中国，该疾病对公共卫生成本贡献显著，2016年报告超过950万例，发病率为每1000人年7.13例。肺炎由微生物侵入下呼吸道引起，常导致全身炎症、呼吸衰竭、脓毒症或死亡。尽管治疗和预防手段有所进步，但医院获得性肺炎（HAP）、呼吸机相关性肺炎（VAP）、医疗保健相关性肺炎（HCAP）等仍然是发病和死亡的重要原因，尤其在资源有限的环境中。

营养不良与免疫功能差和不良临床结局密切相关，通常以低白蛋白血症和淋巴细胞减少为标志，两者都会损害免疫反应并增加对严重感染的易感性。相反，免疫功能障碍也可导致营养不良。

预后营养指数（PNI）的计算公式为10 × 血清白蛋白（g/dL）+ 0.005 × 淋巴细胞计数（cells/mm³），它整合了营养和免疫状态的标志物。较高的PNI值反映较好的营养和免疫状态，而较低的PNI表明营养不良和免疫功能受损。PNI最初用于评估手术风险，后来用于评估和预测多种癌症、脓毒症和COVID-19的严重程度和预后。然而，其在肺炎死亡率预测中的效用尚未得到充分探索，尤其是在中国人群中，证据稀少且截断值各异。迄今为止，尚无大规模前瞻性队列验证PNI对中国成人肺炎住院患者30天或90天死亡率的预后效用。此外，该人群风险分层的PNI最佳阈值仍未确定，其相对于既定严重程度评分（如PSI和CURB-65）的增量预测效益尚未量化。

本研究旨在调查PNI与中国住院肺炎患者短期死亡率之间的关联。我们假设PNI较低的中国肺炎患者死亡率较高且预后较差。通过确定PNI是否可作为该人群的预后指标，研究结果可能支持早期风险分层并指导营养或临床干预。

方法

数据来源

本研究基于从Dryad数字存储库检索的公开可用数据集，该数据集源自Li等人的多中心回顾性队列调查。原始研究涉及诊断为肺炎并接受糖皮质激素治疗（含或不含额外免疫抑制剂）的住院成年患者。数据集包含详细的临床、实验室、微生物学、治疗和结局数据。

研究设计与人群

这项回顾性队列研究分析了具有可用基线营养和免疫学参数以计算PNI的患者，并提供了2013年1月1日至2019年12月31日期间在中国六家二级和三级学术医院住院的716名肺炎患者的信息。患者符合以下条件：年龄≥16岁，因临床诊断为肺炎住院，入院前接受口服或静脉糖皮质激素治疗，并且入院时可获得血清白蛋白和淋巴细胞计数。如果患者缺少计算PNI所需的数据、结局数据不完整或存在明显数据异常，则被排除。主要结局是30天和90天全因院内死亡率。这是对多中心数据集的二次分析；未按医院地点进行分层或建模。

研究质量控制

在分析前评估了数据的一致性、合理性和完整性。仔细审查了异常值和生物学上不合理的数据。排除关键实验室值缺失的患者以避免插补偏倚。根据参与医院临床医生验证的出院摘要记录所有诊断，包括肺炎和合并症，以减少潜在错误分类。通过医院记录确认死亡率结局。

诊断程序

遵循美国胸科学会（ATS）和美国传染病学会（IDSA）的指南诊断肺炎。肺炎的定义基于临床症状（如咳嗽、发热和呼吸困难）、与肺部浸润一致的放射学发现以及排除其他诊断。入院时的实验室评估包括全血细胞计数、血清白蛋白、C反应蛋白、肌酐水平以及适用的微生物学检测。PNI作为连续变量计算，并根据先前文献和本研究人群中PNI的实际分布分为三分位组以进行亚组比较。所有实验室结果均为入院后24小时内获得的数据。

统计分析

使用适当的描述性统计按PNI三分位组总结基线特征：正态分布的连续变量采用均值±标准差，非正态分布数据采用中位数和四分位距（IQR），分类变量采用计数（百分比）。使用ANOVA或Kruskal-Wallis检验比较连续变量，使用卡方检验比较分类变量。排除缺失率超过10%的变量。对于缺失率低于此阈值的变量，使用多元链式方程进行插补，假设数据随机缺失（MAR）。构建Kaplan-Meier生存曲线以比较不同PNI三分位组的累积生存率，并使用对数秩检验评估统计学显著性。采用Cox比例风险回归模型评估PNI（作为连续和分类变量）与30天和90天死亡率之间的关联。多变量模型依次调整了人口统计学特征、合并症、疾病严重程度指标和治疗变量。报告风险比（HR）和95%置信区间（CI）。进行限制性立方样条分析以评估PNI与死亡风险之间的潜在非线性关联。进行亚组分析和交互作用检验以评估关联在临床相关分层中的一致性。双尾p值<0.05被认为具有统计学显著性。使用R软件和Free Statistics软件版本2.1.1进行统计分析。

基于单变量分析中的统计学显著性（p < 0.05）、效应估计值变化>10%以及先前研究的证据和临床相关性选择多变量模型的协变量。采用方差膨胀因子（VIF）评估协变量之间的多重共线性。VIF超过10的协变量被认为存在高度共线性，因此从回归模型中排除。

患者和公众参与

由于本研究涉及对去标识化的公开可用数据进行二次分析，因此没有患者或公众成员参与研究设计、数据收集、分析或解释。

结果

患者筛选与特征

共有635名诊断为肺炎并接受糖皮质激素治疗的住院患者纳入最终分析。中位年龄为58.3岁，52.3%为男性。根据PNI的三分位组，患者被分为第一分位组（PNI < 34.35）、第二分位组（PNI: 34.35 ~ 40.93）和第三分位组（PNI > 40.93）。按PNI三分位组分层的基线特征显示，总体平均PNI为38.2 ± 8.4，各分位组间存在显著差异。

与第三分位组患者相比，第一分位组患者的呼吸频率和心率显著更高，血清白蛋白和淋巴细胞计数更低，有创机械通气和脓毒性休克的发生率更高（所有p < 0.05）。第一分位组的30天和90天死亡率也显著更高。

PNI与短期死亡率的关联

在单变量Cox回归分析中，较低的PNI与30天和90天死亡风险增加相关。

多变量Cox回归分析结果显示，当作为连续变量建模时，PNI在所有模型中均与30天和90天死亡率呈显著负相关。在完全调整模型（模型IV）中，PNI每增加1单位，30天死亡风险降低5.0%（HR = 0.950, 95% CI: 0.929–0.972, p < 0.001），90天死亡风险降低4.5%（HR = 0.955, 95% CI: 0.934–0.975, p < 0.001）。对于分类PNI，我们重点比较了最高（第三分位组）和最低分位组（第一分位组）。与第一分位组相比，第三分位组患者的30天死亡风险降低约64.5%（HR = 0.355, 95% CI: 0.212–0.594, p < 0.0001），90天死亡风险降低60.6%（HR = 0.394, 95% CI: 0.247–0.627, p < 0.0001）。

限制性立方样条模型与Kaplan-Meier生存分析

限制性立方样条模型揭示了PNI与30天和90天死亡风险之间的显著关系。死亡风险的HR随着PNI值的升高而急剧下降。曲线周围的阴影区域代表95%置信区间，提供了风险比估计精确度的估计。

Kaplan-Meier曲线显示，在30天和90天随访期间，PNI水平较低的患者累积生存概率逐渐降低。不同分位组之间的生存差异具有统计学显著性，通过对数秩检验确定（两个终点的p < 0.001）。

亚组分析

进行了亚组分析以评估PNI与死亡率之间关联在年龄、性别、高血压、糖尿病、机械通气、大剂量糖皮质激素分层中的一致性。PNI与死亡率之间的负相关关系在所有亚组中均保持稳健，未观察到显著的交互作用（交互作用p > 0.05）。这些亚组发现是描述性的，未对多重比较进行调整。

讨论

肺炎给社会带来了巨大的疾病负担，而缺乏直接有效的预后生物标志物仍然是一个挑战。此外，关于PNI与中国肺炎患者关系的研究有限。我们基于635名中国肺炎患者队列的分析显示，30天和90天死亡率分别为22.7%和26.1%。调整混杂因素后，PNI与30天死亡率[HR, 0.950 (0.929–0.972), p < 0.001]和90天死亡率[HR, 0.955 (0.934–0.975), p < 0.001]呈显著负相关。PNI对中国肺炎患者30天和90天死亡率具有预测价值，AUC分别为0.699和0.686。这些发现与低白蛋白血症（一种分解代谢应激和内皮功能障碍的标志物）和淋巴细胞减少症（反映适应性免疫受损）之间的病理生理相互作用一致。然而，考虑到进行的亚组分析数量，不能排除由于多重比较而产生假阳性结果的可能性。因此，这些发现应谨慎解读，并在未来的前瞻性研究中得到证实。

白蛋白作为最丰富的血浆蛋白，在多种生理过程中起着至关重要的作用，这些功能包括维持血浆胶体渗透压、提供抗氧化和抗凝益处、调节免疫功能和保护血管壁完整性。一项研究表明，严重低白蛋白血症与COVID-19诱导的细胞因子风暴有关，这与疾病相关炎症反应的加剧和病情进展相关，最终导致一些重症患者死亡。一项对289名急性呼吸系统疾病患者的研究表明，低血清白蛋白水平与住院后一年、两年和五年死亡率相关（所有p < 0.05）。Zhao等人的研究证明，血清白蛋白（ALB）是社区获得性肺炎（CAP）患者30天生存的独立预后变量，并且白蛋白与肺炎严重程度指数（PSI）呈负相关。白蛋白被广泛用作营养不良的指标。

除了白蛋白，PNI的另一个组成部分淋巴细胞计数也在免疫中起着关键作用。同样，淋巴细胞计数是细胞免疫的关键指标，淋巴细胞减少长期以来一直被认为是急性感染的潜在生物标志物。淋巴细胞计数的下降主要归因于粘附增强、重新分布和加速凋亡，表明免疫反应减弱。尽管确切机制尚不完全清楚，但淋巴细胞减少被认为是由淋巴细胞凋亡增强、淋巴细胞向淋巴器官或感染部位重新分布以及淋巴细胞生成减少所致。淋巴细胞减少（正常淋巴细胞浓度降低）在许多肺炎患者中普遍存在，多项研究表明淋巴细胞减少与肺炎球菌肺炎、COVID-19、初级保健肺炎和ICU获得性肺炎的死亡风险增加有关。这些研究表明，感染期间或感染发作时的淋巴细胞减少与不良临床结局密切相关。

考虑到肺炎临床病程的复杂性受多种因素影响，依赖单一的预测指标往往不足以准确预测临床结局。血清白蛋白和淋巴细胞计数是预后营养指数（PNI）的两个关键组成部分，捕捉了营养和免疫状态的互补方面。白蛋白反映蛋白质储备并发挥抗氧化和抗炎功能，低水平表明营养不良和全身炎症，与不良肺炎结局相关。相反，淋巴细胞减少表明细胞免疫受损，并且一直与严重感染中的较高死亡率相关。通过整合这些标志物，PNI提供了宿主脆弱性的综合衡量标准，其中较低的分数反映了营养耗竭和免疫功能障碍，从而解释了其与短期死亡率的强烈关联。这两个参数的组合，即预后营养指数（PNI），通过全面反映身体的营养状况和免疫功能克服了这一局限性，增强了有效预测肺炎患者预后的能力，并且被认为比单独的白蛋白水平或淋巴细胞计数更可靠。

营养不良与许多疾病的不良临床结局相关，例如心血管疾病、肝脏疾病、肺部疾病等。根据对29项观察性研究的系统评价，营养不良（OR, 6.14; 95% CI, 0.65–11.58）是肺炎的危险因素之一。一项对450名年龄在38至78岁之间的患者进行的回顾性研究中，PNI在预测死亡率方面优于中性粒细胞与淋巴细胞比率（NLR）。Wang等人的一项研究发现，PNI与CAP患者的死亡风险呈显著负相关，这与我们的发现一致。然而，他们的研究人群来自美国，与我们研究中的中国人群不同。关于PNI与亚洲人群，尤其是中国人群肺炎患者死亡率关联的研究相对稀少。我们的研究聚焦于中国住院肺炎患者，这些患者入院时PNI评分较低很可能经历较差的结局。因此，营养风险分层结合及时的营养干预策略对于改善住院结局至关重要。研究表明早期高营养支持可以改善危重患者的结局，这强调了优先进行早期营养干预的重要性。住院期间，为患者提供高蛋白饮食或补充剂以改善免疫功能和整体营养状况。此外，进行重复的预后营养指数（PNI）评估以指导营养生物标志物的监测和营养支持策略的调整。实施针对低PNI相关特定风险的干预措施可以帮助住院患者降低不良结局风险，从而改善肺炎患者的预后。

总之，PNI代表了一个简单、经济高效且广泛可用的指数，可能帮助临床医生识别具有较高不良结局风险的肺炎患者。将其整合到常规临床实践中可以支持早期风险分层和个性化管理。

自然，这项研究有几个潜在的局限性。首先，作为一项回顾性队列研究，它在建立PNI水平与肺炎进展之间的明确因果关系方面存在固有局限性。其次，回顾性设计可能引入观察性研究固有的偏倚和混杂因素，包括选择偏倚。尽管进行了多变量调整，但未测量或残留的混杂因素可能仍然存在，例如营养干预、社会经济状况和分析中未包含的合并症，这可能会影响研究结果的可靠性。第三，由于PNI可能受到与肺炎无关的病理状况的影响，因此其作为预后指标的应用应谨慎解读。第四，原始数据来自多个中心，未根据医院地点进行分层分析；此外，三分位组 cutoff 的选择也可能限制研究结果在更广泛医疗环境中的普适性。

结论

总之，在这项多中心回顾性队列研究中，我们证明较低的PNI水平与肺炎患者的较高死亡率显著相关。本研究的优势包括使用具有足够统计效力的多中心大型数据集、在中国队列中调查PNI与肺炎结局的关联，以及应用稳健的统计建模方法如Cox回归、限制性立方样条和亚组分析。这些发现表明，PNI可能作为临床实践中风险分层的简单、经济高效且实用的生物标志物。通过整合营养和免疫状态，PNI为临床医生提供了一个易于获取的指标来识别高风险患者并优化管理策略。需要进一步的多中心、大样本前瞻性研究来验证我们的发现并探索潜在的生物学机制。