BMP4在胰腺癌中的生物学功能与预后价值：单细胞与批量RNA测序的综合分析

《Frontiers in Molecular Biosciences》：Comprehensive analyses of single-cell and bulk RNA-seq reveal the biological and prognostic roles of BMP4 in pancreatic adenocarcinoma

本综述通过整合单细胞与批量RNA测序数据，系统揭示了BMP4在胰腺腺癌(PAAD)中的关键作用。研究发现BMP4在正常胰腺组织中低表达，而在PAAD中显著上调，且与患者不良预后相关。值得注意的是，BMP4主要调控代谢通路而非经典BMP信号，并在癌细胞和癌症干细胞(CSCs)中富集。多因素Cox分析证实BMP4是PAAD的独立预后因素，基于BMP4构建的列线图模型可准确预测患者结局。这些发现为BMP4作为PAAD潜在生物标志物和治疗靶点提供了重要依据。

　　

胰腺癌作为最具侵袭性的恶性肿瘤之一，其五年生存率不足13%，严重威胁人类健康。胰腺腺癌(PAAD)占胰腺癌病例的90%以上，目前治疗手段有限，亟需发现新的治疗靶点。骨形态发生蛋白4(BMP4)作为转化生长因子-β超家族成员，在胚胎发育中发挥重要作用，但其在PAAD中的具体功能尚不明确。

表达谱分析揭示BMP4的独特表达模式

通过GTEx和HPA数据库分析发现，BMP4在正常胰腺组织中表达水平较低，但在PAAD组织中显著上调。泛癌分析显示BMP4在不同癌症类型中呈现差异表达模式，其中在PAAD中表达上调最为显著。免疫组化结果进一步证实，BMP4在低级别和高级别PAAD组织中均有表达，且高级别PAAD中表达更强。值得注意的是，BMP4表达水平与PAAD病理分期呈正相关，随着疾病进展表达逐渐升高。

DNA甲基化与表达调控的脱节现象

DNA甲基化分析显示，BMP4基因座在PAAD中呈现高甲基化状态，但其表达却显著上调。相关性分析表明，BMP4表达与甲基化水平在PAAD中无显著负相关，提示其异常上调可能主要受其他表观遗传机制调控，而非DNA甲基化。这一发现为理解PAAD中BMP4的调控机制提供了新视角。

BMP4显著影响PAAD患者预后

生存分析显示，高表达BMP4的PAAD患者总体生存期(OS)、无病生存期(DFS)和无进展生存期(PFS)均显著缩短。单因素和多因素Cox分析均证实BMP4是PAAD的独立危险因素。基于BMP4表达水平构建的列线图模型，结合性别、TNM分期和年龄等参数，可准确预测患者3年和4年生存率。风险评分模型进一步验证了BMP4在预后评估中的价值，高风险组患者生存时间更短，死亡率更高。

代谢重编程：BMP4作用的新机制

差异表达基因分析发现，BMP4上调导致419个基因表达升高，305个基因表达降低。令人意外的是，经典BMP信号通路相关基因并未发生显著改变。GO和KEGG通路富集分析显示，BMP4主要调控代谢相关通路，包括药物/异生物质代谢、脂质代谢、类固醇代谢和线粒体氧化磷酸化等。46个代谢相关差异表达基因在高BMP4组中显著富集，提示BMP4可能通过代谢重编程促进肿瘤进展。

单细胞测序揭示细胞特异性表达

通过分析GSE197177等单细胞RNA测序数据集，研究发现BMP4主要在癌细胞和癌症干细胞(CSCs)中富集，同时在上皮细胞和成纤维细胞中也有表达。这一发现得到了多个独立数据集的验证。在癌细胞中，BMP4水平变化与MMP7、SOX4等基因表达相关；在CSCs中，DUSP2和NR4A1与BMP4表达显著相关。特别值得注意的是，DUSP2作为促进癌症转移和干性的关键因子，其与BMP4的密切关联提示了新的作用机制。

免疫微环境的影响有限

虽然CIBERSORT算法分析发现BMP4表达与初始B细胞、活化NK细胞和嗜酸性粒细胞浸润水平相关，但生存分析显示这些免疫细胞浸润对PAAD预后无显著影响。这表明BMP4的预后价值可能主要通过非免疫机制实现，特别是其介导的代谢重编程作用。

治疗靶点的新视角

本研究首次通过整合多组学数据，系统阐述了BMP4在PAAD中的表达特征、预后价值和作用机制。发现BMP4通过调控代谢通路而非经典BMP信号促进肿瘤进展，为PAAD治疗提供了新的潜在靶点。基于BMP4构建的预后模型为临床个体化治疗决策提供了重要参考。未来研究需要进一步阐明BMP4调控代谢的具体分子机制，并探索其作为治疗靶点的可行性。