综述：金黄色葡萄球菌诱导的化脓性关节炎中的细菌与宿主相互作用——理解发病机制与探索治疗策略

本综述系统阐述了金黄色葡萄球菌（S. aureus）诱发化脓性关节炎的分子机制，重点剖析了细菌毒力因子（如脂蛋白Lpps、α-毒素、vWbp）与宿主免疫应答（TLR2、FPRs、RANKL/RANK/OPG通路）的复杂相互作用。文章深入探讨了衰老、遗传易感性等宿主因素对疾病的影响，并前瞻性地评述了靶向毒力因子、免疫调节（如抗RANKL治疗）及新型抗生素策略等治疗新方向，为改善这一毁灭性关节感染的临床预后提供了重要见解。

　　

1 引言

化脓性关节炎是一种由病原体，主要是金黄色葡萄球菌（S. aureus）引起的严重且快速破坏性的关节感染。尽管及时治疗，约半数患者仍会进展为不可逆的关节结构损伤。其发病途径包括血源性传播、直接接种或邻近感染灶蔓延。感染引发失调的先天免疫级联反应，其特征是大量中性粒细胞浸润、单核/巨噬细胞激活以及促炎介质和蛋白水解酶的过度释放，导致滑膜增生、软骨基质降解和骨吸收。值得注意的是，即使在使用抗生素后，细菌成分如细菌DNA和脂蛋白（Lpps）仍可作为免疫刺激性的病原体相关分子模式（PAMPs）持续存在，通过核因子κB受体活化因子配体（RANKL）介导的破骨细胞生成导致骨溶解病变。

2 金黄色葡萄球菌——细菌因素

金黄色葡萄球菌的强大毒力源于其结构复杂的细胞壁成分（如肽聚糖PGN、磷壁酸）以及多方面的毒力决定簇。

2.1 细胞壁成分

2.1.1 脂蛋白（Lpps）

Lpps是金黄色葡萄球菌毒力的关键因素。它们作为有效的 Toll 样受体 2（TLR2）激动剂，驱动巨噬细胞和树突状细胞的促炎级联反应。研究表明，Lpps 在全身感染中增强细菌代谢适应性并加剧炎症，而在局部关节感染中，纯化的 Lpps 可诱导严重的骨侵蚀，但与活菌共注射时却显示出佐剂样特性，增强细菌清除并减轻关节破坏。

2.1.2 表面蛋白

金黄色葡萄球菌表达多种表面蛋白，通过识别粘附基质分子的微生物表面组分（MSCRAMMs）机制介导宿主粘附。

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  葡萄球菌蛋白A（SpA）： 结合免疫球蛋白G（IgG）的Fc段，干扰调理吞噬作用，并触发肿瘤坏死因子（TNF）-α产生，加剧关节炎严重程度。
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  纤连蛋白结合蛋白（FnBPs）： 介导与纤连蛋白的高亲和力结合，驱动白细胞介素-6（IL-6）主导的细胞因子风暴。
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  凝聚因子（ClfA/B）： 通过“停靠、锁定、闩锁”机制结合纤维蛋白原，放大NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）炎症小体激活，驱动IL-1β介导的破骨细胞生成。ClfA疫苗接种可预防化脓性关节炎。
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  胶原蛋白粘附素（Cna）： 通过独特的“胶原拥抱”机制结合I/II型胶原，促进关节软骨定植。

2.2 分泌分子

2.2.1 von Willebrand因子结合蛋白（vWbp）

vWbp结合血管性血友病因子（vWF），促进细菌在滑膜微血管的粘附。在化脓性关节炎模型中，vWbp缺失突变体显著降低关节细菌载量。

2.2.2 葡萄球菌激酶（Sak）

Sak激活纤溶酶原生成纤溶酶，溶解血凝块促进传播，同时降解中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）并中和α-防御素的杀菌活性。

2.2.3 热核酸酶A（NucA）

NucA降解细胞外DNA和RNA，破坏生物膜并帮助细菌逃逸NETs。在化脓性关节炎模型中，NucA导致严重的骨破坏和促炎细胞因子水平升高。

2.3 毒素

2.3.1 酚溶性调节肽（PSMs）

PSMα3毒性强，可溶解宿主中性粒细胞，而所有PSMs均参与生物膜形成。研究发现，PSMα加剧全身感染但不显著影响关节炎发展，而PSMβ缺失则增加骨侵蚀，表明PSMβ对关节破坏具有保护作用。

2.3.2 α-毒素（α-hemolysin）

作为一种孔形成毒素，α-毒素在化脓性关节炎和败血症模型中均被证实可加重疾病严重性和死亡率。

2.3.3 超抗原

如中毒性休克综合征毒素-1（TSST-1），可激活大量T细胞，导致炎症细胞因子大量释放，在化脓性关节炎模型中加剧疾病。

3 宿主因素

宿主因素在疾病易感性和进程中起关键作用。

3.1 衰老

衰老伴随免疫衰老，表现为中性粒细胞、巨噬细胞功能下降，T细胞和B细胞多样性及功能减弱。老年人关节微环境变化（如滑液成分改变）也增加感染风险。并存慢性病（如糖尿病）进一步增加易感性。

3.2 金黄色葡萄球菌感染引起的免疫应答

3.2.1 先天免疫

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  中性粒细胞： 通过趋化、吞噬、氧化爆发和释放NETs来清除细菌。金黄色葡萄球菌通过超氧化物歧化酶（SodA, SodM）、过氧化氢酶（KatA）等机制抵抗氧化杀伤，并通过NucA逃逸NETs。
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  单核细胞/巨噬细胞： 发挥吞噬、抗原呈递和炎症调节作用。巨噬细胞可极化为经典激活的M1型（促炎杀菌）和替代激活的M2型（抗炎修复）。在化脓性关节炎中，巨噬细胞主要起致病作用，驱动骨损伤。
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  补体系统： 通过经典、凝集素和替代途径激活，介导调理吞噬、炎症细胞招募和细胞裂解。补体耗竭或C3缺失会加重关节炎，表明其在宿主防御中的关键作用。

3.2.2 适应性免疫

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  T细胞： CD4+ T辅助细胞（Th1, Th17）通过分泌干扰素-γ（IFN-γ）和IL-17等细胞因子调节免疫。调节性T细胞（Tregs）抑制过度炎症。研究显示CD4+ T细胞在化脓性关节炎中起致病作用。
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  B细胞和抗体： 产生特异性抗体（IgM, IgG, IgA）中和毒素、促进清除。但金黄色葡萄球菌通过SpA等机制逃避抗体介导的免疫。

3.2.3 受体

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  Toll样受体（TLRs）： TLR2是识别金黄色葡萄球菌Lpps等PAMPs的关键受体，通过髓样分化因子88（MyD88）激活核因子κB（NF-κB）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路，驱动促炎细胞因子产生。TLR2缺失在关节炎模型中减轻局部炎症，但可能损害全身宿主防御。
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  甲酰肽受体（FPRs）： FPR1和FPR2识别细菌甲酰肽（如fMLF）和PSMs等，介导中性粒细胞的趋化、激活和氧化爆发，在抗感染中起重要作用。

3.3 性别与激素变化

性别差异影响免疫反应。男性通常炎症细胞因子水平较高，而女性因雌激素作用免疫反应更强，但自身免疫病风险也增加。临床研究关于性别对化脓性关节炎预后的影响结果不一。

3.4 遗传易感性

TLR2、NOD2等基因的多态性与金黄色葡萄球菌感染易感性相关。S100a8/a9基因表达水平可能作为预测疾病发展的生物标志物。

3.5 骨免疫学与化脓性关节炎中的骨损伤

骨破坏是化脓性关节炎的严重后果。骨重塑由破骨细胞介导的骨吸收和成骨细胞介导的骨形成平衡决定。RANKL与其受体RANK结合是破骨细胞分化和活化的关键信号。在炎症环境下，促炎细胞因子（如TNF-α, IL-1, IL-6）上调RANKL表达，同时骨保护素（OPG）表达下降，导致破骨细胞生成过度和骨吸收。抗RANKL治疗（如denosumab）在动物模型中能有效预防骨侵蚀。

3.6 化脓性关节炎中的骨组织变化

慢性关节炎症导致全身和局部骨矿物质密度（BMD）下降，增加骨折风险。衰老和TLR2信号影响感染后的BMD水平。

4 治疗意义

传统抗生素联合手术清创效果有限，尤其面对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）等耐药菌。新策略包括：

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  靶向毒力因子治疗： 开发针对粘附素（如ClfA, vWbp）、毒素（如α-毒素）的疫苗或抑制剂，以及破坏生物膜的药物。
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  增强宿主免疫应答： 调节TLR2活性、抑制促炎细胞因子（TNF-α, IL-1β）或使用抗RANKL治疗（如OPG类似物）保护骨骼。
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  抗生素治疗挑战与新策略： 探索联合疗法、局部药物递送系统（如水凝胶、纳米颗粒）、抗菌肽（AMPs）以及噬菌体疗法。

5 结论

金黄色葡萄球菌化脓性关节炎是细菌毒力因子与宿主免疫系统复杂相互作用的结果。理解这些相互作用，特别是关键毒力因子（如Lpps, vWbp, PSMs）、免疫受体（如TLR2, FPRs）和骨重塑通路（RANKL/RANK/OPG）的作用，对于开发有效治疗至关重要。针对细菌毒力和宿主反应（尤其是骨保护）的联合策略，有望改善这种毁灭性疾病的预后。