综述：口服醋酸甲羟孕酮联合结合马雌激素对绝经后女性炎症影响的系统评价和荟萃分析

《Frontiers in Endocrinology》：The effects of oral medroxyprogesterone acetate combined with conjugated equine estrogens on inflammation in postmenopausal women: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials

本综述系统评价了口服醋酸甲羟孕酮（MPA）联合结合马雌激素（CEE）对绝经后女性炎症标志物的影响。荟萃分析表明，MPA/CEE治疗能显著降低C反应蛋白（CRP）和纤维蛋白原（Fibrinogen）水平，尤其在使用较低剂量MPA（≤2.5 mg/天）、年龄<60岁及BMI<25 kg/m2的人群中效果更佳，提示其具有抗炎潜力，为个体化绝经激素治疗（MHT）策略提供了依据。

　　

引言

绝经过渡期以内源性雌激素生成减少为特征，这不仅导致一系列不适症状，如血管舒缩失调、外阴阴道干燥和萎缩、骨密度下降以及脂代谢不良改变，还与独立于年龄增长的系统性炎症水平升高相关。绝经激素治疗（MHT）是缓解这些症状、改善绝经后女性生活质量的重要手段，通常采用单一雌激素或雌激素联合孕激素的方案。然而，雌激素疗法已被证明会升高循环中C反应蛋白（CRP）的水平，而CRP是公认的系统性炎症标志物，其升高与心血管事件风险增加密切相关。关于激素替代疗法（HRT）用于心血管疾病预防的随机对照试验（RCTs）意外地发现，治疗开始后静脉和动脉血栓事件有所增加。醋酸甲羟孕酮（MPA）是一种常用的合成孕激素，与雌激素联合用于有完整子宫的女性，以降低子宫内膜增生和癌症的风险。值得注意的是，合成孕激素如MPA具有雄激素活性，而雄激素具有抗炎特性，因此MPA与雌激素联合使用可能有助于抵消雌激素的促炎效应。尽管如此，不同剂量孕激素对系统性炎症和心血管风险标志物的影响仍存在不确定性。本系统评价和荟萃分析旨在评估口服MPA联合结合马雌激素（CEE）对绝经后女性炎症生物标志物的剂量依赖性效应。

材料与方法

检索策略

两名独立研究人员对Scopus、PubMed/MEDLINE、EMBASE和Web of Science数据库进行了全面文献检索，时间截至2025年8月，以识别评估MPA/CEE对绝经后女性炎症生物标志物影响的同行评审英文文章。检索结合了医学主题词（MeSH）和自由词关键词，以最大化检索的敏感性和特异性。

纳入与排除标准

纳入研究需满足以下条件：研究对象（P）为绝经后女性；干预措施（I）为MPA/CEE治疗；对照（C）为随机对照试验，设有安慰剂或对照组；结局指标（O）报告了可测量的炎症标志物，特别是CRP、纤维蛋白原、同型半胱氨酸和白细胞介素-6（IL-6）在干预前后均值和标准差（SD）。排除未提供足够结局数据的研究、未发表报告、通讯、评论、叙述性综述、简报、荟萃分析、生态学研究和动物研究。

数据提取

两名研究人员独立筛选相关RCTs，并使用Microsoft Excel中的标准化表格独立提取数据。提取的信息包括：每组参与者人数、平均年龄、第一作者、治疗持续时间、研究地点、发表年份、研究设计、参与者健康状况、炎症标志物干预前后的均值和SD，以及MPA/CEE的处方剂量。

质量评估

使用Cochrane协作网的偏倚风险评估工具对纳入研究的证据质量进行评估，涵盖随机序列生成、分配隐藏、参与者和人员盲法、结局评估者盲法、不完整结局数据处理和选择性结局报告等关键领域。

统计分析

使用Stata 15.0进行统计分析。鉴于纳入的RCTs在参与者特征、基线BMI、干预剂量和研究持续时间方面存在差异，预见到研究间存在真实的异质性，因此预先设定使用随机效应模型（DerSimonian和Laird方法）计算合并效应量。计算炎症标志物的加权均数差（WMD）及其95%置信区间（CI）。P < 0.05认为有统计学意义。对于以相对基线变化百分比报告结局的研究，将百分比变化转换为干预后均值。采用Pearson卡方检验（χ2）和Higgins I2统计量评估统计学异质性。对存在显著异质性（I2 ≥ 75%）的结局进行亚组分析，考虑因素包括干预持续时间、基线特征、基线BMI和每日MPA/CEE剂量。使用漏斗图和Egger检验评估发表偏倚，若存在发表偏倚则采用剪补法进行调整。

结果

研究筛选

初检共获得16,027篇文献，去除重复后剩余12,415篇。经过标题和摘要筛选，排除12,382篇，对33篇进行全文评估，最终有13项研究（包含16个研究臂）纳入最终荟萃分析。其中包括7个报告CRP的RCT臂，11个报告纤维蛋白原，4个报告同型半胱氨酸，4个报告IL-6。

纳入研究特征

纳入的RCTs在1997年至2018年间进行，MPA/CEE治疗持续时间从3个月到36个月不等。参与者平均年龄范围为51至68.4岁，中位年龄55.65岁。每日MPA剂量范围为1.5毫克至10毫克，CEE剂量范围为0.45毫克/天至0.625毫克/天。研究地点包括美国、丹麦、韩国、土耳其、芬兰、日本和意大利。参与者基线体重指数（BMI）范围为20.7 kg/m2至32 kg/m2。研究人群多样，包括有症状和健康的绝经后女性、高血压患者、超重或肥胖个体、有血管舒缩症状的绝经后女性、无高血压的绝经后女性、非子宫切除的健康女性以及接受维持性血液透析的患者。

荟萃分析结果

MPA/CEE治疗对C反应蛋白水平的影响

对包含998名参与者（干预组551人，安慰剂组447人）的7个RCT臂进行荟萃分析显示，MPA/CEE给药与绝经后女性CRP水平显著降低相关（WMD = -0.173 mg/dL；95% CI: -0.25至-0.10；P < 0.001）。研究间存在高度异质性（I2 = 98%，P < 0.001）。亚组分析显示，当MPA/CEE给药剂量≤2.5毫克/天时（WMD = -0.26 mg/dL；95% CI: -0.40至-0.13；P< 0.001），在年龄<60岁的参与者中（WMD = -0.29 mg/dL；95% CI: -0.39至-0.20；P< 0.001），以及BMI<25 kg/m2的参与者中（WMD = -0.29 mg/dL；95% CI: -0.39至-0.20；P< 0.001），CRP浓度的降低更为显著。

MPA/CEE治疗对纤维蛋白原水平的影响

对包含1,760名参与者（干预组830人，安慰剂组930人）的11个RCT臂进行荟萃分析显示，MPA/CEE治疗后绝经后女性的纤维蛋白原水平显著降低（WMD = -60.588 mg/dL；95% CI: -71.436至-49.741；P < 0.001）。研究间存在高度异质性（I2 = 99.5%，P < 0.001）。亚组分析显示，在MPA剂量≤2.5毫克/天（WMD = -18.39 mg/dL；95% CI: -24.35至-12.44；P< 0.001）、年龄≥60岁的参与者（WMD = -19 mg/dL；95% CI: -27.99至-10；P< 0.001）、治疗持续时间≤12个月的研究（WMD = -17.59 mg/dL；95% CI: -34.62至-0.57；P = 0.043）以及BMI<25 kg/m2的参与者（WMD = -21.52 mg/dL；95% CI: -28.69至-14.34；P< 0.001）中，纤维蛋白原的降低尤为明显。

MPA/CEE治疗对同型半胱氨酸水平的影响

对包含855名参与者（干预组482人，安慰剂组373人）的4个RCT臂进行荟萃分析显示，MPA/CEE治疗后绝经后女性的同型半胱氨酸水平无显著降低（WMD = -0.03 mg/dL；95% CI: -0.07至0.01；P = 0.186）。研究间存在中度异质性（I2 = 57.1%，P = 0.072）。

MPA/CEE治疗对白细胞介素-6水平的影响

对包含865名参与者（干预组485人，安慰剂组380人）的4个RCT臂进行荟萃分析显示，MPA/CEE治疗后绝经后女性的IL-6浓度无显著降低（WMD = -0.018 pg/mL；95% CI: -0.09至0.05；P = 0.635）。研究间异质性低且不显著（I2 = 9.9%，P = 0.344）。

敏感性分析与发表偏倚

敏感性分析显示，逐一排除各个RCT臂并未显著改变整体结果。漏斗图视觉检查和Egger检验未发现CRP、同型半胱氨酸和IL-6合并效应量存在发表偏倚的证据。但发现纤维蛋白原存在显著的发表偏倚（P = 0.053），然而剪补法未识别出任何潜在的缺失（未发表）研究。

讨论

本荟萃分析首次全面综合了评估MPA/CEE对绝经后女性炎症相关生物标志物影响的RCT证据。一个关键发现是MPA/CEE给药后纤维蛋白原水平显著降低。纤维蛋白原是一种重要的糖蛋白，参与凝血和炎症过程，是系统性炎症的可靠生物标志物和心血管疾病风险的既定预测因子。亚组分析表明，纤维蛋白原的降低在年龄≥60岁的女性和接受MPA/CEE剂量≤2.5毫克/天的女性中尤为显著。MPA/CEE的使用还与CRP水平的适度但统计学上显著的降低相关，但对同型半胱氨酸或IL-6未观察到显著影响。亚组分析揭示了MPA/CEE治疗的效应存在剂量和人群特异性：在较低孕激素剂量、较年轻或较瘦的亚组中观察到CRP和纤维蛋白原降低，而在较高孕激素剂量、年龄较大或BMI较高的女性中，则与CRP水平显著升高相关，表明在这些条件下可能存在促炎反应。这凸显了激素剂量、患者特征和炎症结局之间复杂的相互作用。其潜在分子机制尚待完全阐明，可能涉及较高MPA剂量下促炎细胞因子和核因子κB（NF-κB）信号通路的增强激活，以及与BMI较高个体中脂肪组织来源的炎症介质的协同效应。尽管同型半胱氨酸和IL-6的变化无统计学意义，但纤维蛋白原和CRP的降低幅度被认为可能具有减轻炎症负荷的临床意义。

临床意义

从临床角度看，对于炎症风险较低的绝经后女性，MPA/CEE可能是一个有利的选择。然而，个体化治疗至关重要。临床医生在处方此疗法时，应考虑MPA/CEE的每日总剂量以及患者特定的风险因素，特别是对于那些易受炎症相关并发症影响的患者。

优势与局限性

本系统评价和荟萃分析的主要优势在于首次综合了RCT数据评估MPA/CEE对女性炎症生物标志物的影响。局限性包括纳入试验间存在相当大的异质性，部分试验的方法学质量令人担忧，评估同型半胱氨酸和IL-6的研究数量有限，以及对于某些生物标志物，纳入研究少于10项，使得发表偏倚评估不可靠。

结论

本系统评价和荟萃分析表明，MPA/CEE治疗能显著降低纤维蛋白原和CRP水平，提示其具有潜在的抗炎作用。因此，对于炎症风险降低的绝经后女性，可考虑使用MPA/CEE。然而，由于对其他生物标志物的影响较小，以及使用纤维蛋白原等替代标志物的固有局限性，临床决策应个体化。需要未来大规模流行病学研究来确认MPA/CEE的长期心血管益处，并进一步阐明其在调节炎症中的作用。