芦荟大黄素通过抑制炎症与氧化应激缓解高尿酸血症所致肾损伤的机制研究

《Frontiers in Nutrition》：Aloe-emodin attenuates hyperuricemia-induced renal injury in mice by mitigating inflammation and oxidative stress

本文研究发现芦荟大黄素（AOE）能显著降低高尿酸血症（HUA）模型小鼠血清尿酸水平，通过抑制黄嘌呤氧化酶（XOD）和腺苷脱氨酶（ADA）活性调控嘌呤代谢，并经PPAR/NF-κB信号通路改善肾脏炎症反应与氧化应激（SOD/CAT/GSH-Px活性升高、MDA降低），为天然产物治疗HUA及相关肾损伤提供了新策略。

　　

芦荟大黄素改善高尿酸血症诱导肾损伤的作用机制

引言

高尿酸血症（HUA）作为全球第二大代谢性疾病，其发病率在年轻群体中持续攀升。长期高尿酸状态会引发尿酸结晶沉积、炎症级联反应和氧化应激损伤，最终导致高尿酸肾病（HN）及肾功能衰竭。当前临床常用别嘌呤醇等药物存在肝肾毒性等局限性，而源自药用植物的天然活性成分因其多靶点作用及安全性优势受到广泛关注。芦荟大黄素（AOE）作为芦荟、大黄等中药的主要蒽醌类成分，已被证实具有抗氧化、抗炎及抑制XOD活性等多重药理作用，但其对HUA及相关肾损伤的具体疗效与机制尚未明确。

材料与方法

研究通过给ICR小鼠灌服氧嗪酸钾（PO，1.5 g/kg）联合腺嘌呤（Ad，0.1 g/kg）连续4周构建HUA模型，设对照组（CON）、模型组（HUA）、AOE低剂量组（AOE_L，50 mg/kg）、AOE高剂量组（AOE_H，100 mg/kg）和阳性药别嘌呤醇组（ALLP，10 mg/kg）。检测指标包括血清尿酸（UA）、肌酐（Cr）、尿素氮（BUN）水平；肝组织XOD、ADA活性；肾脏组织病理（H&E染色）；血清及肾脏炎症因子（IL-6、IL-1β、TNF-α）和氧化应激指标（SOD、CAT、GSH-Px、MDA）。通过分子对接分析AOE与XOD/ADA的结合模式，并采用转录组测序（RNA-seq）及RT-qPCR验证关键基因表达。

结果

AOE降低高尿酸血症小鼠尿酸水平

模型组小鼠血清UA浓度较对照组显著升高（140.15 vs. 99.76 μmol/L，p<0.01），而AOE_H组干预后UA水平降低28.4%，且能逆转HUA引起的体重下降及肾脏系数升高（p<0.05），别嘌呤醇组则出现肝脏系数异常，提示AOE具有更好的安全性。

AOE调控嘌呤代谢关键酶活性

HUA小鼠肝脏XOD和ADA活性显著上升（p<0.01），AOE干预后二者活性均被抑制（p<0.05）。分子对接显示AOE与XOD（结合能-9.2 kcal/mol）和ADA（结合能-7.3 kcal/mol）通过氢键与关键氨基酸残基（如XOD的Lys255、ADA的Leu62）稳定结合。

AOE改善肾功能及组织病理损伤

模型组血清Cr（68.48 vs. 19.69 μmol/L）和BUN（41.50 vs. 9.79 mmol/L）水平显著升高（p<0.001），AOE治疗后呈剂量依赖性恢复。肾脏H&E染色显示AOE_H组肾小球萎缩、肾小管扩张及炎症浸润明显减轻，肾脏外观由苍白颗粒状恢复为红润光滑状。

AOE抑制炎症与氧化应激反应

HUA小鼠血清和肾脏中IL-6、IL-1β、TNF-α水平显著升高（p<0.001），AOE_H组能显著降低这些炎症因子（p<0.05）。同时，AOE逆转了HUA引起的SOD、CAT、GSH-Px活性下降及MDA水平升高（如肾脏MDA降低35.2%），而别嘌呤醇无此作用。

转录组机制揭示PPAR/NF-κB通路关键作用

RNA-seq分析发现HUA vs. CON组共有5，645个差异表达基因（DEGs），AOE_H vs. HUA组有2，656个DEGs，其中2，307个基因为共同调控靶点。GO/KEGG富集分析表明这些基因显著富集于炎症反应、免疫调节及PPAR信号通路等。GSEA显示AOE抑制IL-17、TNF信号通路激活，同时促进PPAR通路功能恢复。RT-qPCR验证AOE下调NF-κB关键亚基p65/RelA和NF-κB1/p50转录水平，上调PPARα、PPARγ及CPT2表达（p<0.05）。

讨论

本研究首次系统阐明AOE通过多靶点作用缓解HUA及肾损伤的机制：一方面直接抑制XOD/ADA活性减少尿酸生成；另一方面通过调控PPAR/NF-κB轴抑制炎症因子释放（如IL-6、TNF-α）并恢复氧化还原平衡（提高SOD、CAT活性，降低MDA）。值得注意的是，PPARγ激活可间接抑制NF-κB信号，形成抗炎-抗氧化协同网络。尽管AOE展现出优于传统药物的潜力，但其临床转化仍需进一步开展药代动力学、毒理学及人体试验验证。

结论

芦荟大黄素能有效降低高尿酸血症小鼠尿酸水平，并通过抑制炎症信号通路（NF-κB）和激活抗氧化通路（PPAR）减轻肾损伤，是一种具有开发前景的天然药物候选物。