综述：肠道微生物群与多发性硬化从屏障功能角度的联系

《Frontiers in Immunology》：The link between gut microbiota and multiple sclerosis from the perspective of barrier function

这篇前沿综述系统探讨了肠道微生物群-肠-脑轴(MGB)在多发性硬化(MS)发病机制中的关键作用，特别聚焦于血脑屏障(BBB)和肠道屏障功能。文章详细阐述了微生物代谢产物(如SCFAs、胆汁酸)通过免疫调节、神经内分泌和迷走神经通路影响屏障完整性的分子机制，为MS的微生物靶向治疗(如益生菌、FMT)提供了理论依据。

　　

引言

近年来，越来越多的研究开始关注肠道微生物群在神经系统疾病中的作用，特别是包括多发性硬化(MS)在内的免疫介导性疾病。肠道微生物组与中枢神经系统(CNS)之间的双向通信被称为肠-脑轴，该轴包括血脑屏障(BBB)和肠道屏障两个关键屏障，已成为理解各种神经系统疾病病理生理机制的重要框架。

MS的流行病学和病理生理学

MS是一种复杂的CNS多因素疾病，全球约影响200万人，是年轻人神经功能障碍的主要原因。其特征为慢性神经退行性和神经炎症状态，涉及针对CNS的异常免疫反应。目前认为遗传易感性与环境因素（如EB病毒感染、维生素D₃缺乏、吸烟等）相互作用导致MS脱髓鞘斑块的形成。肠道微生物组作为一个新兴的环境风险因素，通过调节宿主免疫系统和CNS发育在MS中发挥关键作用。

肠道微生物群与MS

肠道微生物群与炎症

人类胃肠道栖息着大量微生物，统称为肠道微生物群(GM)。微生物群通过免疫调节等多种途径与宿主保持共生关系。GM与肠道免疫的相互作用在决定炎症的发生和传播中至关重要。当微生物碎片及其代谢物易位至上皮下部位时，引发的免疫反应会加剧并传播至全身循环。

MS中的微生物群

早期证据表明，无菌(GF)小鼠表现出免疫不成熟，EAE严重程度降低。将MS患者(PwMS)的GM移植给GF转基因小鼠会导致自发性EAE发病率增加，证明GM改变足以驱动CNS自身免疫。研究表明PwMS存在肠道菌群失调，特定微生物分类群与MS复发风险相关。疾病修饰治疗(DMTs)也会影响微生物组成。

微生物群如何影响MS

菌群失调可引发一系列事件，包括致病菌增殖和有害毒素释放，导致促炎环境和肠道屏障受损。肠道屏障破坏导致的"肠漏"允许细菌易位和病原菌定植，从而引发全身炎症。某些细菌可直接调节MS免疫系统，影响CD4⁺ T细胞、B细胞、DCs和巨噬细胞等免疫细胞的发育和行为。微生物代谢产物如短链脂肪酸(SCFAs)、色氨酸代谢物、胆汁酸和植物雌激素在MS中发生显著变化。

肠道微生物群与MS中的生物屏障

肠道微生物群与血脑屏障

BBB破坏是MS的早期病理事件。研究表明肠道微生物群紊乱与BBB损伤相关。BBB由脑内皮细胞(BECs)、星形胶质细胞足突、基底膜(BM)和周细胞(PCs)组成。神经血管单元(NVU)概念强调了BBB、神经元、细胞外基质和小胶质细胞之间的动态相互作用。BBB破坏会导致胞吞作用、脑离子代谢失衡、脑灌注异常以及红细胞、细胞毒性铁等物质流入。

肠道微生物群通过多种途径调节BBB，包括迷走神经和交感神经、免疫系统、内分泌系统以及微生物代谢物如SCFAs、LPS和肽聚糖。微生物代谢物作为信号分子，迷走神经是肠道微生物群与大脑通信的关键通道。内分泌途径允许体液因子转移以介导肠道微生物群与大脑之间的双向活动。

肠道微生物群与肠道屏障

肠道屏障由黏液层、上皮屏障和肠道血管屏障组成。肠上皮屏障由柱状上皮细胞和特殊分泌细胞组成。黏液层由杯状细胞分泌，保护肠道上皮细胞免受有害物质侵害。上皮细胞通过连接复合物连接，调节细胞旁运输和肠道通透性。

肠道屏障的免疫学层包括先天淋巴样细胞和上皮内淋巴细胞。肠道相关淋巴组织(GALT)由多滤泡淋巴组织组成，容纳多种免疫细胞。肠道血管屏障具有窗孔状内皮和紧密连接(TJs)，防止微生物进入循环。

代谢物和微生物结构成分对生物屏障的影响

肠道微生物发酵膳食纤维产生短链脂肪酸(SCFAs)，为宿主和肠道微生物群提供能量，并可进入宿主循环和穿过BBB，在维持屏障完整性中发挥作用。MS患者中观察到SCFAs水平降低。SCFAs通过结合G蛋白偶联受体(GPCRs)和游离脂肪酸受体(FFAR2或FFAR3)保护屏障免受氧化应激。

胆汁酸(BAs)由肝脏中的胆固醇代谢物产生，可被肠道微生物进一步代谢为次级胆汁酸(2BAs)。BAs与法尼醇X受体(FXR)、维生素D受体(VDR)和Takeda G蛋白偶联受体5(TGR5)等多种受体相互作用，发挥各种功能。

色氨酸通过膳食蛋白质消化获得，是蛋白质合成以及血清素(5-HT)和犬尿氨酸产生的关键。研究表明色氨酸及其代谢物水平在PwMS中降低。饮食色氨酸限制在EAE模型中可消除BBB破坏、白细胞浸润和CNS脱髓鞘。

微生物结构成分如LPS和细菌膜囊泡对宿主生理学有重要影响。LPS与革兰氏阴性细菌细胞壁相关，可损害肠道屏障功能并激活免疫系统。肠道微生物群紊乱可增加LPS释放，导致肠道通透性增加和胃肠道免疫细胞激活释放炎性细胞因子。

微生物群-肠-脑轴

微生物群-肠-脑(BGM)系统描述了大脑、肠道连接组、肠道相关免疫系统和肠道微生物群之间复杂的双向相互作用。该系统涉及复杂的信号通路，包括神经元、激素、免疫和微生物因素，以维持稳态并影响各种生理过程。

当前证据表明，微生物组对CNS的自下而上调节主要通过神经免疫和神经内分泌途径发生，通常涉及迷走神经。这种通信由几种微生物衍生分子介导，包括SCFAs、2BAs和色氨酸代谢物。微生物群也可以独立产生各种神经活性分子。

另一方面，CNS通过多种机制对肠道微生物施加调节控制，包括自主神经系统传出通路和递质释放。源自CNS的信号可以直接影响肠道运动、肠道屏障完整性、肠道细胞功能以及肠道微生物的生存环境。

MS中屏障功能的治疗意义

考虑到肠道微生物群对免疫调节和屏障功能的影响，针对性地干预以正常化肠道微生物群可能成为MS有前景的治疗方法。目前正在探索各种方法，包括使用益生菌补充有益肠道细菌，补充益生元促进有益结肠细菌产生，以及进行粪便微生物移植(FMT)纠正疾病引起的菌群失调。

目前的MS干预疗法，即疾病修饰治疗(DMTs)，包括富马酸二甲酯、芬戈莫德、那他珠单抗、奥瑞珠单抗等。许多DMTs已被发现可改变肠道微生物群组成并积极作用于屏障功能。微生物代谢产物如丁酸盐在增强BBB完整性和改善EAE病程中显示出潜力。

结论

过去十年在表征肠道微生物群与CNS在各种CNS炎症性疾病中的相互作用方面取得了显著进展。肠道微生物群复杂生态系统的破坏现在涉及许多影响肠道和大脑的疾病。微生物影响肠-脑轴的一些途径开始被阐明。因此，操纵微生物群作为预防或治疗各种肠外疾病的有前景的策略正受到关注。

BGM系统的研究由于更强大的生物技术而动态快速发展。虽然一些初步证据表明MS和EAE中BGM轴发生变化，但肠道微生物群和不同屏障在脑自身免疫发病机制中的假定作用尚未得到充分研究。需要大规模、高度受控的纵向人类研究来识别菌群失调肠道状态的原因和后遗症，并解释对BGM相关疾病易感性的个体差异。