骨质疏松性骨折患者甲状旁腺激素与尿酸关系的性别差异：一项回顾性横断面研究的启示

《Frontiers in Endocrinology》：Sex differences in the relationship between parathyroid hormone and uric acid in osteoporotic fracture patients: insights from a retrospective cross-sectional study

本综述通过回顾性横断面研究（n=1,730）揭示骨质疏松性骨折（OPF）患者中甲状旁腺激素（PTH）与尿酸（UA）存在显著正相关，且存在性别特异性：男性呈线性关系（β=2.19, p<0.01），女性呈非线性关系（拐点PTH=26.14 pg/mL）。研究强调了性别差异化个性化管理策略在临床实践中的重要性。

　　

引言

骨质疏松（Osteoporosis, OP）是一种以骨矿物质密度（Bone Mineral Density, BMD）降低和骨微结构恶化为特征的疾病，导致骨折风险显著增加，尤其在老年人群中。骨质疏松性骨折（Osteoporotic Fracture, OPF）及其相关并发症是老年女性和男性面临的主要健康问题。尿酸（Uric Acid, UA）作为嘌呤代谢的终产物，其与骨健康的关系存在争议，一些研究提示UA可能通过其抗氧化特性对骨骼起到保护作用。甲状旁腺激素（Parathyroid Hormone, PTH）是骨代谢的关键调节因子，对骨吸收和骨形成具有双重作用。然而，在OPF患者中，PTH与UA之间的关联尚不明确，尤其是性别是否影响这一关系更是知之甚少。本研究旨在基于大型OPF患者队列，深入探讨PTH与UA的关联，并重点分析其性别特异性模式。

材料与方法

本研究经江苏大学附属昆山医院伦理委员会批准（批号：2024-03-053-H00-K01），遵循《赫尔辛基宣言》原则。这是一项回顾性横断面研究，分析了2017年1月至2023年8月期间在江苏大学附属昆山医院收治的OPF住院患者的临床数据。初始筛查了4782名患者，经过严格的纳入和排除标准（如排除继发性OP、信息缺失、钙磷代谢异常、使用别嘌呤醇等影响UA代谢药物、甲状腺疾病患者等），最终纳入1730名患者进行分析。OP诊断基于存在脆性骨折或BMD的T值≤ -2.5。

暴露变量为空腹血清PTH水平，使用贝克曼库尔特Unicel DXI 800化学发光免疫分析仪测定。结局变量为血清UA浓度，使用贝克曼AU5800生化分析仪通过酶法测定。收集的协变量包括年龄、性别、体重指数（Body Mass Index, BMI）、血清钙、血清肌酐（Creatinine, CR）、血清尿素氮（Urea Nitrogen, UN）、血清磷、饮酒史、吸烟状况、高血压、糖尿病以及骨折部位（腕部、胸椎、腰椎、股骨转子间、肱骨近端）。所有检测均在入院三天内空腹状态下完成。

统计分析使用R软件和Empower Stats进行。连续变量以均值±标准差或中位数（四分位距）表示，分类变量以频数（百分比）表示。采用广义估计方程（Generalized Estimating Equations, GEE）和广义加性模型（Generalized Additive Models, GAM）来评估PTH与UA的关系。构建了三个模型：模型1未调整；模型2（最小调整模型）调整了年龄和BMI；模型3（完全调整模型）进一步调整了血清钙、CR、UN、血清磷、饮酒、吸烟、高血压、糖尿病和骨折类别。此外，还进行了平滑曲线拟合和阈值效应分析，以探索潜在的非线性关系。

结果

研究人群的基线特征显示，在1730名OPF患者中，女性占73.99%（n=1280），男性占26.01%（n=450）。两组平均年龄相近（女性69.61±10.57岁，男性69.07±11.80岁）。男性在吸烟（18.00% vs 0.31%）和饮酒（10.22% vs 0.08%）方面的比例显著高于女性。血清钙、磷水平在性别间无显著差异，但血清肌酐和PTH水平存在轻微差异。

单变量分析显示，在女性中，年龄与UA呈负相关（β=-0.24, p=0.32），而在男性中呈正相关（β=0.72, p=0.05）。血清钙与UA在女性和男性中均呈显著正相关（女性β=104.86, p<0.01；男性β=89.76, p=0.01）。UN和CR与UA在两种性别中也均呈正相关。吸烟、饮酒、糖尿病、高血压和骨折类别与UA无强相关性。

多变量回归分析表明，在调整了所有协变量后（模型3），PTH与UA在男性和女性中均存在显著正相关。在男性中，PTH每增加一个单位，UA增加2.19 μmol/L（β=2.19, 95% CI: 1.27–3.12, p<0.01），呈现线性关系。在女性中，PTH每增加一个单位，UA增加0.88 μmol/L（β=0.88, 95% CI: 0.35–1.40, p<0.01），但平滑曲线拟合揭示这是一种非线性关系，拐点处的PTH值为26.14 pg/mL。在拐点左侧（PTH < 26.14 pg/mL），PTH对UA的影响较大（β=1.59, 95% CI: 0.75–2.42, p<0.01）；而在拐点右侧（PTH ≥ 26.14 pg/mL），影响不显著（β=-0.14, 95% CI: -1.21–0.98, p=0.79），表明UA水平达到平台期。

讨论

本研究发现OPF患者中PTH与UA存在显著正相关，且关联模式具有明显的性别二态性。男性表现为简单的线性关系，而女性则表现为非线性关系，在PTH达到约26.14 pg/mL时出现拐点。这一发现为理解骨代谢的性别差异提供了新的视角。

研究结果与先前在普通人群或男性为主的研究中观察到的PTH与UA正相关一致，但本研究首次在OPF这一高危人群中系统揭示了性别差异。特立帕肽（teriparatide，一种PTH类似物）的临床试验也支持PTH对UA的升高效用，其作用机制可能与PTH减少肾脏对尿酸的分级排泄有关，通过影响近端肾小管的尿酸转运蛋白（如URAT1/SLC22A12和GLUT9/SLC2A9）来实现。

性别差异的可能机制与性激素，特别是雌激素有关。雌激素具有促进尿酸排泄的作用，因此绝经前女性UA水平通常低于同龄男性。绝经后，雌激素水平下降，这种保护性 uricosuric 效应减弱，女性UA水平上升。在本研究以绝经后女性为主的队列中，PTH在较低水平时提升UA的作用可能部分抵消了因雌激素缺乏导致的UA相对不足，从而对骨骼产生潜在的抗氧化保护作用。然而，女性的生理机制可能设定了UA上升的上限，导致在PTH超过拐点后UA不再显著增加，形成平台效应。男性由于缺乏雌激素的这种调节，PTH与UA呈现出更直接的线性关系。

UA对骨骼的影响可能是双相的（U型关系），适度的UA因其抗氧化特性可能有益于骨骼，但过高的UA则可能增加痛风、心血管疾病等风险。因此，女性中观察到的非线性关系可能反映了一种生理上的平衡机制，以避免UA过度升高带来的潜在风险。

本研究的优势包括大样本量、同质的OPF人群、严格的实验室质量控制以及先进的统计方法。局限性在于其横断面设计无法推断因果关系，单次测量可能受急性骨折事件影响，且未纳入利尿剂使用、嘌呤摄入等潜在混杂因素。未来需要前瞻性研究和机制探索来验证这些发现。

结论

本研究证实了在OPF患者中，PTH与UA水平存在显著正相关，且这种关系具有性别特异性：男性为线性，女性为非线性。这些发现强调了在骨质疏松的临床管理中考虑性别因素的重要性，为制定性别差异化的个性化防治策略提供了依据。进一步的研究需要阐明其背后的分子机制，并探索针对性的干预措施。