综述：三阴性乳腺癌新辅助化疗免疫治疗的免疫监测

《Frontiers in Immunology》：Immune monitoring of neoadjuvant chemo-immunotherapy for triple-negative breast cancer

本综述系统阐述了三阴性乳腺癌（TNBC）新辅助化疗免疫治疗中的免疫监测策略，涵盖组织（PD-L1、TILs、TMB）、血液（ctDNA、细胞因子谱）及影像学（免疫PET、放射组学）等多维度生物标志物，强调其预测疗效、指导临床决策及推动个体化治疗的潜力。

　　

1 Introduction

1.1 Definition and characteristics

三阴性乳腺癌（TNBC）是一种缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）表达的侵袭性亚型。其组织学和分子水平具有高度异质性。Lehmann等人将其分为四个具有治疗意义的亚型：基底样1型（BL1）富集DNA损伤反应通路，对铂类化疗和PARP抑制剂敏感；基底样2型（BL2）显示生长因子信号和糖酵解活性，化疗反应有限；间充质型（M）以上皮-间质转化（EMT）和干细胞通路为特征，提示对PI3K/mTOR通路抑制敏感；管腔雄激素受体型（LAR）则表现出雄激素驱动的信号传导，对抗雄激素治疗有反应。

1.2 Epidemiology

TNBC占所有浸润性乳腺癌的10-20%，好发于年轻女性、非裔美国女性和BRCA1/2或PALB2种系突变携带者。与非TNBC相比，TNBC具有更差的预后，其复发风险更高，内脏转移更常见，生存率更低。

1.3 Current treatment strategies

化疗是TNBC的主要治疗手段。新辅助化疗（NAC）已成为早期TNBC的标准治疗，其病理完全缓解（pCR）率与改善的长期生存结果密切相关。含蒽环类和紫杉类的方案可实现30-40%的pCR率。铂类药物（如卡铂）通过形成DNA交联诱导细胞凋亡，与化疗联合可进一步提高pCR率，尤其是在同源重组缺陷（如BRCA突变）的肿瘤中。

免疫检查点抑制剂（ICIs），特别是抗PD-1药物帕博利珠单抗（Pembrolizumab），彻底改变了TNBC的治疗格局。KEYNOTE-522试验表明，在化疗基础上加用帕博利珠单抗可将pCR率从51.2%显著提高至64.8%，并改善了无事件生存期（EFS）和总生存期（OS），且不受PD-L1状态限制。

其他有前景的策略包括PARP抑制剂（用于BRCA突变肿瘤）、抗体药物偶联物（ADCs，如Sacituzumab Govitecan）以及针对CDK4/6、EGFR等靶点的药物，但这些多在临床试验阶段。

2 Neoadjuvant chemo-immunotherapy in TNBC

2.1 Rationale for neoadjuvant therapy

新辅助治疗旨在降期降级、使不可手术肿瘤变为可手术、允许保乳手术并清除微转移灶。在TNBC中，达到pCR与显著改善的生存结果强烈相关，使其成为临床试验中替代终点和预后指标。

2.2 Neoadjuvant chemotherapy and immunotherapy strategies: current evidence and clinical trials

含铂方案（如GeparSixto、BrighTNess试验）证实卡铂可提高pCR率。KEYNOTE-522试验确立了帕博利珠单抗联合化疗（卡铂/紫杉醇序贯蒽环/环磷酰胺）作为高风险早期TNBC新辅助治疗的新标准。其他试验如IMpassion031（Atezolizumab）、NeoTRIP（Atezolizumab）和GeparNuevo（Durvalumab）也探索了不同ICI的疗效，结果虽不尽相同，但长期随访显示部分试验有生存获益。NeoSTAR试验还探索了ADC（Sacituzumab Govitecan）联合ICI（Pembrolizumab）的新策略。

3 Biomarker-based immune monitoring strategies

3.1 Tissue-based biomarkers

程序性死亡配体1（PD-L1）：通过免疫组化（IHC）评估（TPS或CPS），是研究最广泛的生物标志物之一。但其表达存在空间异质性和动态变化，且在早期TNBC中（如KEYNOTE-522），帕博利珠单抗的获益似乎与PD-L1状态无关，限制了其作为独立预测标志物的价值。

微卫星不稳定性（MSI）：反映DNA错配修复缺陷（dMMR），与高肿瘤突变负荷和对ICI的积极响应相关。但在TNBC中非常罕见（约0.6-2%），临床效用有限。

肿瘤突变负荷（TMB）：指每兆碱基的非同义体细胞突变数。高TMB（≥10 mut/Mb）可能产生更多新抗原，理论上对ICI更敏感，但其在乳腺癌中的预测价值仍存争议。

肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）：是肿瘤微环境（TME）中的异质性免疫细胞群，主要是T细胞。在TNBC中，较高的间质TILs（sTILs）密度与更高的pCR率、更好的无病生存期（DFS）和总生存期（OS）显著相关，是强有力的预后和预测生物标志物。

基因表达特征：如干扰素-γ（IFN-γ）相关特征，可提供对免疫活化的洞察，有助于预测对免疫治疗的反应。

3.2 Blood-based biomarkers

液体活检（Liquid Biopsy）通过分析外周血提供了一种非侵入性的监测手段。

循环肿瘤DNA（ctDNA）：是cfDNA中的肿瘤衍生部分。治疗前高水平ctDNA与更具侵袭性的疾病和更差的预后相关。治疗后（如新辅助治疗后）检测不到ctDNA（分子残留病阴性，MRD阴性）与更低的复发风险和改善的生存率相关。动态监测ctDNA可早期发现复发和评估治疗反应。

免疫相关基因表达谱（IRG Expression Profiling）：通过分析外周血单核细胞（PBMCs）的mRNA转录本来监测免疫激活或抑制。

全面免疫表型分析（Comprehensive Immunophenotyping）：利用流式细胞术或质谱流式细胞术（CyTOF）对血液中的免疫细胞进行精细分型和定量，可追踪治疗过程中的免疫动态变化。

细胞因子分析（Cytokine Profiling）：监测血清中细胞因子（如IL-6, IL-8, VEGF, IL-10, TGF-β）的水平变化。某些细胞因子谱（如IL-1α, TRAIL, SCF, CCL5, IL-16）与良好的临床结局相关。

3.3 Advanced imaging technologies

免疫正电子发射断层扫描（immuno-PET）：通过放射性标记的治疗性抗体（如⁸⁹Zr-Pembrolizumab）实现PD-1/PD-L1等靶点在体内的可视化和定量，无创评估药物在靶组织的分布。

放射组学与Delta放射组学（Radiomics and Delta Radiomics）：利用人工智能从CT或PET影像中提取并分析大量人眼无法识别的纹理、形状和强度特征，这些特征可反映潜在的生物学过程（如免疫浸润、坏死），用于预测治疗反应。

3.4 Temporal biomarker sampling

免疫反应随治疗动态演变，因此纵向采样（多次组织活检、血液采集或影像学检查）对于捕捉这些变化轨迹、区分应答者与非应答者、并及时调整治疗策略至关重要。

3.5 Patient-derived models

斑马鱼模型（Zebrafish Avatars）和患者来源肿瘤类器官（PDTOs）等新型平台为在体外快速评估个体肿瘤对治疗（包括免疫治疗）的反应提供了潜力，有助于功能性精准医疗的探索，但目前仍主要用于临床前研究。

4 Future directions and emerging techniques

4.1 Single-cell sequencing

单细胞测序能够在单个细胞水平解析肿瘤和肿瘤微环境的巨大异质性，鉴定新的细胞亚群、揭示细胞间相互作用、追踪克隆进化，为理解治疗耐药机制和发现新靶点提供前所未有的高分辨率视角。

4.2 Circulating tumor DNA and liquid biopsy

ctDNA和液体活检的应用正从预后评估向指导临床决策迈进。临床试验（如c-TRAK TN, ZEST）已证明其用于监测MRD和指导辅助治疗的可行性。未来，整合多突变追踪和提高检测灵敏度将进一步提升其在TNBC精准医疗中的价值。

5 Limitations and controversies of key tissue biomarkers and clinical implications for TNBC

关键生物标志物（PD-L1, TMB, MSI）存在显著局限性：PD-L1检测存在 assay间和评分标准（TPS vs. CPS）的异质性，且表达具有时空动态性；TMB的测量方法和阈值缺乏统一标准，且在乳腺癌中预测价值不明确；MSI-H在TNBC中极其罕见。这些限制意味着不应过度依赖单一生物标志物。未来的方向是开发整合多维度信息（组织、血液、影像、空间组学）的复合生物标志物框架，以提高预测准确性，优化患者选择，并避免不当治疗。

6 Conclusion

免疫监测通过多模态方法（组织、血液、影像）为TNBC新辅助化疗免疫治疗的响应评估、预后预测和个体化治疗决策提供了强大工具。尽管面临肿瘤异质性、标志物动态变化和技术标准化等挑战，但随着单细胞分析、液体活检和人工智能等新技术的不断发展，免疫监测有望在提升TNBC患者疗效和生存结局方面发挥越来越核心的作用。