血管生态位是心脏衰老过程中的主要热点区域

衰老通过改变心脏血管相关微环境驱动炎症和纤维化，靶向清除衰老细胞可调节巨噬细胞浸润。

　　

摘要

背景：

衰老是一个主要且无法改变的心血管风险因素，与血管改变、心脏纤维化增加以及炎症有关，这些因素都会导致心脏功能受损。然而，引发心脏组织多细胞结构中与年龄相关变化的微环境尚不清楚。

方法：

我们采用了一种综合方法，结合单核RNA测序和3个月及18个月大小鼠的空间转录组学分析，研究了衰老小鼠心脏中的局部微环境。我们定义了不同的心脏微环境，并研究了它们的细胞组成和功能特征。我们使用广谱衰老细胞清除剂达沙替尼和槲皮素，以及内皮特异性衰老细胞清除剂非瑟汀，研究了它们对衰老过程和巨噬细胞群体的影响。

结果：

通过整合3个月和18个月大小鼠的心脏空间转录组数据，我们识别出11个具有独特细胞组成和功能特征的心脏微环境。衰老并未改变这些微环境的总体比例，但导致了特定区域的显著变化，尤其是在左心室。富含心肌细胞的微环境中，昼夜节律基因的表达受到干扰；而血管微环境中则出现了促炎和促纤维化特征的显著变化，同时细胞组成也发生了改变。我们特别发现，与血管相关的微环境是激活的成纤维细胞以及骨髓来源的Lyve1^?和常驻Lyve1⁺巨噬细胞的关键聚集区，这两种细胞类型通过C3:C3ar1轴相互作用。这些微环境中还富含衰老细胞，这些衰老细胞表达了高水平的免疫逃逸机制，可能阻碍衰老细胞的清除。使用衰老细胞清除剂清除衰老细胞后，Lyve1^?巨噬细胞的数量减少了。

结论：

我们的研究结果表明，血管周围的微环境特别容易受到年龄相关变化的影响，是炎症驱动的衰老（即所谓的“炎症性衰老”）的主要发生场所。这项研究为衰老如何重塑心脏细胞结构提供了新的见解，强调了与血管相关的微环境作为治疗与年龄相关的心脏功能障碍的潜在靶点。

图形摘要

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