GRPa-PRS：一种识别多基因疾病中遗传调控通路的风险分层新方法

《Alzheimers & Dementia》：GRPa-PRS: A risk stratification method to identify genetically-regulated pathways in polygenic diseases

本综述系统介绍了GRPa-PRS这一创新计算框架，该框架通过多基因风险评分（PRS）分层识别阿尔茨海默病（AD）和精神分裂症（SCZ）等复杂疾病中的遗传调控通路（GRPa）。研究揭示了与疾病风险正交的GRPa（如钙信号通路和阳离子稳态），为理解疾病机制和开发早期干预策略提供了新视角。该方法兼具灵活性，可利用汇总统计或个人水平数据，为个性化预防和精准医疗开辟了新途径。

　　

引言

多基因风险评分（PRS）通过汇总大量常见变异的影响来评估个体对复杂疾病的遗传易感性。然而，临床观察发现，部分高风险个体并未发病，而某些低风险个体却罹患疾病。研究者假设，存在未知的抵消因子可能逆转PRS的预测，这为了解疾病机制和开发干预措施提供了新的视角。

材料与方法

研究团队开发了一个新颖的计算框架——遗传调控通路（GRPa）-PRS，旨在利用PRS基于的风险分层，系统性地探索阿尔茨海默病（AD）和精神分裂症（SCZ）队列中差异表达的GRPa。该框架的核心在于通过PRS对个体进行分层，并分析不同风险层级间的通路差异。

研究利用了四个大规模全基因组关联研究（GWAS）的汇总统计数据来计算PRS。对于AD，分析进一步考虑了是否包含载脂蛋白E（APOE）效应的影响，并跨APOE单倍型进行分析。基因型数据经过严格的质控（QC）和插补处理。GRPa-PRS框架包含两种主要方法：GRPa-MAGMA（一种功能类别评分方法）和GRPa-GSVA（一种基于单样本的方法）。研究还使用PRSet方法作为基准进行比较。

研究设计了六种不同的PRS风险 strata 进行比较，包括病例-对照比较、极端百分位比较（如前20% vs 后20%）、以及在高风险或低风险群体内部（病例或对照）的比较，旨在揭示与风险负担、恢复力（高风险未发病）和额外易感性（低风险发病）相关的GRPa。

结果

在AD研究中，GRPa-PRS框架成功识别出多个已知的AD相关通路，包括淀粉样蛋白β（Aβ）清除、tau蛋白结合、以及与恢复力相关的钙信号通路和二价无机阳离子稳态。研究特别指出，APOE区域基因集在极端诊断组的差异GRPa中占主导地位。当排除APOE区域的影响后（Model 2），识别出的显著GRPa数量大幅减少，这表明AD的遗传结构在排除主要风险因子后表现出更强的多基因性。

与TB20Ctr（对照组内高低风险比较）相比，TB20AD（病例组内高低风险比较）发现了更多与PRS相关的GRPa，尽管两者具有相似的PRS负担差异。这提示对照组的高风险个体其遗传风险可能更分散地分布在不同的通路中。

在T20（高风险病例vs高风险对照）和B20（低风险病例vs低风险对照） strata 的比较中，研究发现了潜在的恢复力相关和额外负担相关的GRPa。例如，钙信号通路和二价无机离子稳态活性在T20 strata 中显示出与PRS正交的效应，即其活性与PRS风险无关，但在高风险对照中活性更高，提示其可能具有保护作用。

在SCZ研究中，GRPa-PRS框架突出了与线粒体功能、肌肉组织发育等相关的通路。其中，肌肉组织发育活性在B20 strata 中显示出额外负担效应，其活性在低风险SCZ病例中高于低风险对照，且与SCZ的PRS正交。

通过正交性检验（采用TOST等价性检验），研究验证了这些GRPa与PRS风险之间的独立性（相关系数ρ的绝对值小于预设的等价界值Δ）。与PRSet方法相比，GRPa-GSVA方法在解释表型方差方面表现更优，且两者结合使用能进一步提升性能。

讨论

GRPa-PRS框架的创新性在于其能够识别与PRS风险正交的GRPa，从而揭示出独立于传统遗传风险评分的疾病恢复力和易感性机制。研究确认的钙信号通路和阳离子稳态等功能，不仅是对AD病理的反应，更可能是对抗疾病发生的主动 counterfactors。

该研究也存在一些局限性，例如样本量限制了对小效应GRPa的检测能力，未能考虑罕见变异的影响，以及可用协变量（如年龄、性别）有限可能导致的残留混杂。未来研究可整合更丰富的表型数据和更大的样本量，以进一步提升该框架的效能和应用范围。

展望未来，GRPa-PRS框架在精准医疗领域具有广阔前景。它可用于更精细的风险分层，识别与遗传风险或恢复力相关的特定通路，从而辅助临床试验受试者的筛选。此外，通过揭示生物学相关的通路失调，该框架有望指导靶向治疗和早期干预策略的开发，例如针对SCZ中线粒体通路的干预，或基于个体GRPa谱制定个性化的预防方案。

结论

GRPa-PRS框架为在多基因疾病中系统探索遗传调控通路提供了强大而灵活的工具。通过识别与PRS正交的恢复力和额外负担通路，该研究深化了对复杂疾病遗传架构的理解，并为开发新型干预和预防策略奠定了重要基础。该方法可进一步扩展至其他复杂多基因性状的研究中。