脑小血管病对早发性认知障碍的影响：DIASPORA研究揭示年龄特异性血管易感性

《Alzheimers & Dementia》：Impact of cerebral small vessel disease on cognitive outcomes in early age at onset MCI and dementia: Findings from the DIASPORA study

本研究通过前瞻性队列分析发现，脑小血管病（CSVD）影像标记物（如白质高信号体积和腔隙性梗死）在早发性（<65岁）认知障碍患者中虽较少见，但对认知功能衰退的影响显著高于晚发性群体。该发现提示年轻患者对血管性病理具有独特脆弱性，强调了早期检测CSVD对延缓认知下降的重要性。

　　

1 背景

脑小血管病（CSVD）指由直径小于400微米的脑小动脉部分或完全闭塞引起的一组脑病理改变，其在磁共振成像（MRI）上表现为白质高信号（WMH）、腔隙性梗死和脑微出血（CMB）。CSVD影像标记物常见于卒中或认知衰退患者的临床评估中。由于脑血管疾病患病率随年龄增长而增加，CSVD相关神经影像标记物更常见于65岁及以上人群，在年轻个体中较为罕见，导致年轻成年人在CSVD研究队列中代表性不足，血管因素对该年龄段认知障碍的影响机制尚不明确。

本研究旨在评估CSVD标记物在记忆门诊认知主诉患者中的作用，特别比较早发性（EO，<65岁）和晚发性（LO，≥65岁）认知衰退和痴呆患者中的CSVD差异。基于EO群体对共病神经退行性病理易感性增加的观察，我们假设EO患者对CSVD表现出比LO患者更高的脆弱性。

2 方法

2.1 参与者

数据来源于2021年11月至2024年6月在以色列拉宾医学中心进行的DIASPORA研究（针对健康差异人群的痴呆研究前瞻性队列）。研究纳入标准为40-80岁有认知主诉且功能损害轻微至中度的个体。排除标准包括既往长期致残性神经认知或精神疾病，以及非CSVD结构性脑病变（如大血管卒中或肿瘤）。所有参与者需提供病史、用药记录、既往脑影像资料及实验室检查结果。

研究方案包括知情同意、人口统计学和神经行为学基线评估、神经系统检查、血液采样（用于神经退行性生物标志物和APOE基因分型）、标准化问卷及认知测试。参与者可选择接受额外的研究性脑MRI扫描。

2.2 神经行为和认知评估

神经行为评估由经验丰富的行为神经学家完成，包括基线访谈和希伯来语认知测试，涵盖蒙特利尔认知评估（MoCA）、简易精神状态检查（MMSE）、综合神经心理学测试和神经精神量表问卷（NPI-Q）。每位参与者均接受临床痴呆评定量表（CDR）评估，为涵盖额颞叶退变（FTLD）谱系患者，标准CDR补充了国家阿尔茨海默病协调中心额颞叶退变模块（NACC-FTLD）语言和行为子量表，即CDR plus NACC-FTLD。

最终诊断通过专家共识确定，包括主观认知主诉、轻度认知障碍（MCI）和痴呆的分类，以及相关神经退行性综合征：阿尔茨海默病（AD）、额颞叶退变（FTLD）、路易体痴呆（LBD）和血管性认知障碍（VCI）。

2.3 神经影像采集

临床MRI扫描在研究前存档。研究性MRI在特拉维夫大学Strauss神经影像中心使用3T Siemens Magnetom Prisma扫描仪进行。采集高分辨率T1加权MPRAGE序列和矢状三维FLAIR序列。对多次MRI研究，选择最接近基线访视的一次。3次扫描未通过质控被排除。

2.4 小血管脑血管疾病的视觉评级

血管疾病评级依据STRIVE-2标准进行。腔隙性梗死定义为FLAIR序列上通常伴高信号边缘的低信号病灶；CMB定义为磁敏感加权成像（SWI）上的低信号圆形或卵圆形病灶。所有MRI由经过培训的神经学家和神经放射学家审阅，评分者间信度良好（腔隙性梗死ICC=0.85，CMB ICC=0.87）。

2.5 定量神经影像处理

为整合临床和研究级MRI，采用SynthSeg在分割层面进行协调，这是一种基于深度学习的工具，通过合成数据训练确保对不同扫描仪类型、采集协议和分辨率的鲁棒性。所有MRI DICOM图像转换为NIfTI格式后，T1和FLAIR图像通过SynthSeg进行全自动脑分割和体积分析，应用Desikan脑图谱。总WMH体积从FLAIR图像使用SAMSEG导出。两种工具均通过FreeSurfer实现，支持异质性MRI数据的统一分析。

为每位参与者生成AD元感兴趣区（ROI），基于与死后Braak分期相关的萎缩特征区域：海马、内嗅皮层、杏仁核、颞下回、颞中回和颞极。AD元ROI通过 summing 双侧半球经全脑体积（TIV）校正的灰质体积生成连续变量，较低值表示萎缩。总脑WMH经TIV校正并进行立方根转换以改善模型拟合。

2.6 血浆生物标志物收集与分析

血浆样本通过静脉穿刺收集到EDTA管中，2小时内离心处理，分装至冻存管于-80°C储存直至运送分析。血浆磷酸化tau217（p-tau217）使用ALZpath免疫分析法测量；神经丝轻链（NfL）、淀粉样蛋白β42（Aβ42）、Aβ40和胶质纤维酸性蛋白（GFAP）使用Quanterix Neurology 4-plex Simoa assay定量。

2.7 统计分析

参与者按认知主诉发病年龄分为<65岁（EO）或≥65岁（LO）组。比较组间基线人口统计学、病史、神经认知、CSVD影像标记物、脑萎缩和APOE基因型。连续变量以均值±标准差或中位数（四分位距）描述，分类变量以频数（百分比）描述。组间比较使用t检验、Mann-Whitney U检验、Pearson卡方检验或Fisher精确检验。

每个CSVD神经影像标记物（WMH、腔隙性梗死、CMB）通过多元线性回归评估其与认知结局指标（CDR plus NACC-FTLD、MoCA、MMSE、NPI-Q）的关联，包括与发病年龄组（EO vs LO）的交互项。WMH模型额外调整AD标记物：AD元ROI灰质体积、血浆p-tau217和NfL。

此外，使用年龄作为连续调节变量重新运行交互模型，交互系数反映每高于40岁CSVD效应的变化。分析采用列表删除法，未对缺失值进行插补。最终对整个群体运行交互模型。WMH体积与年龄的关联使用Spearman等级相关系数评估；腔隙性梗死和CMB的年龄差异使用Mann-Whitney U检验评估。所有分析以p<0.05为显著性阈值，使用R 4.4.1和SPSS 22.0进行。

3 结果

队列包括168例患者：91例EO和77例LO，平均发病年龄分别为56.2±7.4岁和71.1±4.0岁。LO组受教育年限较少（12.2±4.1 vs 14.0±3.6年，p<0.01），卒中相关风险因素谱不同，包括更高的血脂异常（56% vs 34%，p=0.005）、高血压（38% vs 21%，p=0.016）和缺血性心脏病（14% vs 3%，p=0.012）患病率。两组在其他年龄相关获得性痴呆风险因素（如肥胖、阻塞性睡眠呼吸暂停、房颤、糖尿病、既往长期精神疾病诊断或创伤性脑损伤）上无差异。

EO组就诊延迟较长（症状出现后3.6±2.9 vs 2.4±1.9年，p<0.01），基线MoCA评分较高（19.4±6.9 vs 17.5±5.6，p=0.05），NPI-Q评分较高（8.4±7.7 vs 4.8±5.8，p<0.01），但痴呆严重程度（CDR plus NACC-FTLD）相似（4.0±3.3 vs 3.2±2.2，p=0.07）。临床综合征诊断在组间差异较大，非AD诊断更常见于EO组（56% vs 34%，p<0.01），但AD仍是两组最常见诊断。

脑MRI在认知评估中位3个月（IQR 1.4-6.3个月）内进行。CSVD神经影像标记物比较显示EO组WMH体积较低（0.08±0.06 vs 0.15±0.06，p<0.01），腔隙性梗死较少（4% vs 18%，p=0.031），CMB无差异（3% vs 4%，p=0.78）。

在整个队列中，年龄与WMH体积正相关（Spearman ρ=0.654，p<0.001）；有腔隙性梗死患者年龄显著高于无者（Mann-Whitney U=769.5，p=0.007）；有和无CMB患者年龄无显著差异（U=807.5，p=0.72）。

3.1 CSVD与认知测量的关联

在组间交互分析中，WMH体积与EO组较低的CDR plus NACC-FTLD评分相关（β=17.8±7，p=0.013）。校正血浆p-tau217（β=18.3±7.3，p=0.014）和NfL（β=17.6±6.9，p=0.015）后该效应保持不变；校正AD灰质体积元ROI后不显著（β=13.2±5.9，p=0.056）。将年龄作为连续变量建模WMH交互时，得到类似结果，即每高于40岁，CDR plus NACC-FTLD改善（β=-0.9±0.4，p=0.014），包括控制p-tau217和NfL后。WMH与其他认知结局（MoCA、MMSE、NPI-Q）的关系不随年龄或年龄组变化。

腔隙性梗死（任意）也显示与EO组在CDR plus NACC-FTLD评分上存在交互作用（β=4.3±1.7，p=0.011），但与MoCA、MMSE或NPI-Q无交互。当检查与年龄作为连续变量的交互时，腔隙性梗死显示年龄相关的认知结局改善：每高于40岁，MoCA（β=0.65±0.21，p=0.003）、MMSE（β=0.49±0.17，p=0.004）、CDR plus NACC-FTLD（β=-0.28±0.1，p=0.004）和NPI-Q（β=-0.68±0.25，p=0.007）发生变化。CMB与任何认知结局均无关联，无论年龄以组别或连续变量评估。

4 讨论

我们的研究为65岁以下成人认知障碍的血管贡献提供了新见解。尽管CSVD在EO组总体较少见，但其存在与更差的认知结局更强相关。具体而言，WMH体积和腔隙性梗死均显示与年龄组存在显著交互作用，并与更严重的功能损害（通过CDR plus NACC-FTLD衡量）相关。敏感性分析表明，观察到的WMH效应不太可能仅归因于神经退行性变，因为校正AD元ROI灰质体积（p=0.056）、血浆p-tau217（p=0.014）和NfL（p=0.015）后关联依然存在。此外，腔隙性梗死（非WMH）表现出（年轻者）年龄依赖性交互作用，与所有测量的认知结局较差评分相关。

相比之下，CMB未发现显著关联，且所有CSVD标记物均与认知测试表现（MoCA、MMSE）或神经精神症状总体负担（NPI-Q）无关。预期的是，p-tau217、NfL和AD元ROI灰质体积与认知结局强相关。

我们的发现与先前显示CSVD独立关联认知障碍的研究一致。尸检研究强化了CSVD标记物（特别是腔隙性梗死）在驱动认知衰退中的作用，证据涵盖死前2-8年。尸检神经病理学研究能够通过控制共存神经病理来分离CSVD对认知的影响。就此而言，我们的体内发现类似：CSVD效应在校正多个神经退行性生物标志物后仍保持稳健。

尽管强有力证据支持CSVD在老年人认知障碍中的作用，但关于EO中CSVD的研究稀少。一项比较EO和LO VCI的研究报告EO-VCI腔隙性梗死患病率更高，WMH体积相当，淀粉样蛋白PET（PiB）阳性率更低。这些发现提示CSVD在EO-VCI病例中作用更主导，而在LO-VCI中，神经退行性过程（如淀粉样蛋白沉积）可能影响更大。此外，对早发性AD和额颞叶痴呆（FTD）中WMH的研究显示与较差认知表现和增加的行为症状（通过NPI-Q等工具捕获）相关，进一步支持WMH对年轻个体跨痴呆综合征临床损害的贡献。

我们假设年龄组、CSVD和认知结局间观察到的交互作用背后存在几种潜在机制。这种交互可能源于EO和LO间CSVD标记物（尤其是WMH）的病因学差异。WMH体积已被证明不仅反映梗死，还反映神经退行性本身、血脑屏障渗漏、炎症和淀粉样血管病。

另一种潜在机制涉及真实的生物学交互，其中EO个体可能对血管共病理的叠加效应韧性降低。这可能是由于原发性神经退行性疾病或病前脑特征。在此框架下，预期效应不会出现在无既往神经退行性变的EO个体中。此解释与先前表明EO患者对多种共病神经退行性病理易感性增加的研究一致。

我们研究的另一个观察是交互作用选择性关联CDR，而非认知测试（即MoCA或MMSE）。这可能反映EO中非典型痴呆综合征患病率更高，这些综合征常表现为差异影响全局认知与功能评估的症状，如精神运动迟缓、行为去抑制、疲劳、淡漠、认知波动或睡眠障碍。

我们的研究具有显著优势，包括前瞻性设计和来自高度富集EO参与者的真实世界记忆门诊招募。此外，参与者接受了多模态表型分析方案，包括客观的神经退行性测量，如定量脑灰质体积测量和血浆生物标志物。

CSVD神经影像标记物评估由经验丰富的团队进行，擅长应用严谨标准化方法。研究设计的这些方面使得能够按年龄分层区分血管和神经退行性效应，特别是在研究代表性不足的EO组中。

需注意若干局限性。首先，EO伴有腔隙性或高WMH负荷的总体数量相对较少，可能夸大测量效应量。然而，WMH和腔隙性梗死观察到类似的效应趋势，与LO中先前发现一致。另一局限是横断面研究设计。尽管在CSVD出现前后进行评估能更好证明其对认知的影响，但难以偶然捕获。第三，我们对WMH混杂因素的校正是使用AD神经退行性变的间接测量，而非更精确测量（如淀粉样蛋白或tau PET）。然而，这些差异在组间分析中相关性较低，因此仍可作为协变量使用。第四，尽管领域特异性神经心理学分析可提供更精细粒度，我们依赖全局测量（如MoCA）以避免年龄调整偏倚并最小化异质性队列中的变异性。第五，缺乏EO痴呆患者已知致病突变的基因测序数据可能限制我们理解这些变异如何影响CSVD与认知结局的关系。

5 结论

本研究为CSVD跨年龄组和痴呆亚型对认知功能和神经精神症状的相关性提供了新见解。我们发现WMH和腔隙性梗死与年轻个体较差认知更强相关。需要进一步研究以更好定义CSVD在EO痴呆人群中的作用，包括更大队列、纵向评估以及在CSVD队列中比较有和无认知衰退患者。此类工作将有助于澄清因果关系、进展和潜在治疗窗口。鉴于EO痴呆的重大个人和社会影响，通过有效管理血管风险因素（如高血压、糖尿病和吸烟）早期识别和严格预防CSVD，代表了减轻功能衰退和保持生活质量的重要机会。