三七皂苷R1通过抑制糖酵解介导的肺动脉血管重塑改善低氧性肺动脉高压

《Canadian Respiratory Journal》：Notoginsenoside R1 Improved Hypoxic Pulmonary Hypertension by Inhibiting Glycolysis-Mediated Pulmonary Arterial Vascular Remodeling

本文首次证实三七皂苷R1（NGR1）对低氧性肺动脉高压（HPH）的治疗作用，通过转录组学和代谢组学分析发现NGR1通过抑制缺氧诱导的糖酵解通路关键基因PCK1、PFKL、HK2、LDHA的表达，降低乳酸水平，改善肺动脉内皮损伤，抑制平滑肌细胞和成纤维细胞异常增殖，从而逆转肺动脉血管重塑。该研究为HPH治疗提供了新的候选药物和分子机制参考。

　　

引言

低氧性肺动脉高压（HPH）是第三类肺动脉高压，由慢性阻塞性肺疾病、间质性肺病、高原暴露等多种因素引起，目前缺乏有效治疗手段。传统中药提取物在HPH治疗中展现出潜力，其中三七皂苷R1（NGR1）作为三七的主要活性成分，在缓解心肺缺氧方面具有重要作用。本研究旨在探讨NGR1对HPH的治疗效果及其分子机制。

材料与方法

研究采用雄性SD大鼠，通过高原缺氧舱模拟海拔5000米低氧环境（氧浓度10%±0.5%）建立HPH模型。实验分为对照组（CON）、HPH组、西地那非组（SIL，30 mg/kg）和NGR1低中高剂量组（25/50/100 mg/kg）。干预4周后，通过血流动力学检测评估平均肺动脉压（mPAP）和右心室收缩压（RVSP），计算右心室肥厚指数（RVHI）和右心室/体重比（RV/BW）。肺组织进行HE染色、免疫荧光和Western blot分析，采用转录组学和非靶向代谢组学技术分析基因表达和代谢物变化。

结果

NGR1改善HPH大鼠病理症状

NGR1干预显著降低HPH大鼠的mPAP和RVSP，减轻右心室肥厚，减少肺动脉周围炎症细胞浸润，降低血管壁厚度百分比（WT%）和血管壁面积百分比（WA%）。α-SMA免疫组化显示NGR1逆转肺组织胶原纤维增生，高剂量NGR1效果与西地那非相当。

NGR1干预对HPH大鼠转录组的影响

转录组分析发现HPH组与对照组相比有869个基因上调、1289个基因下调，NGR1干预后521个基因上调、430个基因下调。GO分析显示缺氧相关基因显著富集，其中PCK1变化最为显著，其他包括Trpc6、Pgf、Bnip3、Cxcl12和Hsd11b2等血管重塑相关基因。

NGR1抑制缺氧诱导的血管重塑

Western blot验证显示NGR1下调PCK1、TRPC6、PGF、BNIP3、CXCL12蛋白表达，上调HSD11B2表达。同时NGR1提高血清和肺组织中NO水平，降低ET-1水平，减少增殖标志物PCNA和Ki67表达，增加内皮标志物CD31表达。

NGR1干预对HPH大鼠代谢物的影响

代谢组学分析显示各组间代谢谱存在显著差异。KEGG通路富集发现糖酵解/糖异生、戊糖和葡萄糖醛酸互转、果糖和甘露糖代谢是共同通路。NGR1干预下调D-果糖-6-磷酸、D-果糖-1,6-二磷酸、磷酸二羟丙酮、磷酸烯醇式丙酮酸和草酰乙酸等糖酵解相关代谢物。

NGR1抑制HPH大鼠糖酵解

NGR1显著降低PFKL、HK2和LDHA蛋白表达，减少肺组织乳酸水平。这些结果表明NGR1通过抑制糖酵解关键酶活性和代谢产物积累，缓解HPH病理进程。

讨论

本研究首次证实NGR1通过调控PCK1介导的糖酵解通路抑制肺动脉血管重塑。缺氧环境下，糖酵解关键酶PFKL、HK2、LDHA表达上调，代谢产物积累，促进肺动脉平滑肌细胞增殖和血管重构。NGR1干预逆转这一过程，同时改善血管内皮功能，抑制细胞异常增殖。未来研究可进一步探讨NGR1与PCK1的直接作用机制，以及通过表观遗传调控、单细胞测序等技术深入解析其靶细胞和作用网络。

结论

NGR1通过抑制糖酵解介导的肺动脉血管重塑，改善血管内皮损伤和细胞异常增殖，有效缓解低氧性肺动脉高压。该研究为HPH治疗提供了新的候选药物和分子靶点，具有重要的临床转化价值。