综述：皮肤微生物群在痤疮发病机制中的作用机制及研究进展

《Dermatology Research and Practice》：The Mechanism and Research Progress of Skin Microbiota in Pathogenesis of Acne

这篇综述系统阐述了皮肤微生物群（特别是痤疮丙酸杆菌（C. acnes）和马拉色菌（Malassezia））通过调控皮脂分泌、介导炎症反应、形成生物膜等机制参与痤疮发病的最新进展，并深入探讨了“肠-皮轴”（Gut-skin axis）理论在痤疮发生发展中的作用。文章强调了菌株特异性致病性（如C. acnes IA1型）和微生物群落失衡（Dysbiosis）的重要性，为开发靶向益生菌、精准抗菌及基于微生物组（Microbiome）的痤疮治疗新策略提供了理论依据。

　　

1. 引言

痤疮是一种常见的慢性炎症性皮肤疾病，主要发生在毛囊皮脂腺单位，好发于面部等皮脂分泌旺盛区域。其发病机制主要与四个因素相关：皮脂腺过度分泌皮脂、毛囊皮脂腺导管异常角化、皮肤微生物（如痤疮丙酸杆菌）的繁殖以及炎症反应。皮肤微生物群作为人体最大的器官之一，与宿主皮肤及其表面微环境共同构成一个复杂的生态系统，在调节免疫、参与代谢以及作为生物屏障抵御外界病原体方面发挥着关键作用。

2. 痤疮丙酸杆菌（C. acnes）在痤疮形成中的作用机制

C. acnes是一种革兰阳性厌氧杆菌，是皮脂腺毛囊中的常驻菌群。传统观点认为其过度增殖是痤疮的核心驱动因素之一，但随着宏基因组学等技术的发展，研究揭示痤疮的发生不仅取决于C. acnes的数量，更与其菌株特异性致病潜力密切相关。在痤疮病变中，C. acnes的phylotype多样性显著降低，尤其是高毒力谱系（如IA1型）的富集和低毒力谱系（如II型）的减少。这种“质重于量”的模式是理解痤疮发病机制的关键。

2.1. C. acnes导致皮脂过度分泌

C. acnes能刺激SZ95皮脂腺细胞活性，增加皮脂分泌。它通过激活胰岛素样生长因子-1（IGF-1）受体信号通路上调丝聚蛋白表达，促进角质形成细胞增殖和分化。此外，C. acnes还能刺激表皮产生促肾上腺皮质激素释放激素（CRH），进而通过激活CRH受体通路刺激皮脂腺，并通过增加二酰基甘油酰基转移酶（DGAT）活性加剧雄激素相关的皮脂溢。

2.2. C. acnes介导炎症反应

炎症反应是痤疮发病的核心环节。C. acnes通过激活角质形成细胞和皮脂细胞上的Toll样受体（TLR-2/TLR-4），诱导促炎细胞因子如白介素-1α（IL-1α）、IL-6、IL-8、IL-12、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和干扰素（IFN）的产生。同时，C. acnes还能激活NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）炎症小体和半胱天冬酶-1（Caspase-1），导致IL-1β的成熟和分泌。在适应性免疫方面，C. acnes促进CD4⁺ T细胞向Th17和Th17/Th1细胞分化，增加γ-干扰素（IFN-γ）和IL-17α的表达。其他机制包括C. acnes合成卟啉III，作用于胶质细胞促进IL-8和活性氧（ROS）释放，导致角鲨烯过氧化，并产生多种侵袭性酶（如酯酶、透明质酸裂解酶）破坏上皮屏障和毛囊完整性。

2.3. C. acnes形成致密生物膜

C. acnes能够形成生物膜，其过程包括粘附、聚集、成熟和脱落。生物膜是由细胞外聚合物（EPS）构成的三维网络结构，作为保护屏障帮助细菌抵抗宿主免疫反应。研究发现从痤疮患者分离的C. acnes更易在毛囊皮脂腺内形成生物膜，增强了其对宿主免疫系统的抵抗力，并通过增加对毛囊壁的粘附、增强角质形成细胞凝聚力，促进微粉刺的形成。

2.4. C. acnes Phylotypes多样性丧失

根据单一位点序列分型（SLST），C. acnes可分为IA1、IA2、IB、IC、II和III等主要phylotype。痤疮病变皮肤表现出phylotype多样性的丧失，特别是高毒力IA1型的富集和共生型II型的减少。这种多样性丧失与痤疮严重程度呈正相关，并能激活先天免疫系统，触发炎症反应。研究表明，单独使用IA1型菌株刺激皮肤外植体，可显著上调IL-6、IL-8、IL-10和IL-17等先天免疫标志物的表达水平。

3. 马拉色菌（Malassezia）在痤疮形成中的作用机制

马拉色菌是一种嗜脂酵母，是皮肤表面的常驻菌群。研究发现痤疮患者皮肤上的球形马拉色菌（Malassezia globosa）数量显著高于健康人群。其致病机制包括：水解皮脂中的甘油三酯产生刺激性游离脂肪酸（FFAs），直接刺激毛囊及周围组织，诱导异常角化和炎症；分泌酯酶、磷脂酶、蛋白酶和透明质酸酶等侵袭性酶，破坏皮肤上皮屏障和毛囊壁；通过TLR-2调节角质形成细胞因子分泌平衡，上调IL-1α、IL-6、IL-8、TNF-α等促炎因子，下调抗炎因子IL-10。需注意马拉色菌毛囊炎（MF）与寻常痤疮临床表现相似，但前者为真菌性毛囊炎，需抗真菌治疗，正确鉴别对治疗方案选择至关重要。

4. 葡萄球菌（Staphylococcus）在痤疮形成中的作用机制

4.1. 金黄色葡萄球菌（S. aureus）

研究发现痤疮患者的皮损表面S. aureus含量较高，且与痤疮严重程度呈正相关，但其在痤疮发病中的因果关系尚存争议，可能为机会性定植。

4.2. 表皮葡萄球菌（S. epidermidis）

S. epidermidis是皮肤正常菌群的重要组成部分，具有微生物屏障作用。它能通过发酵产生琥珀酸抑制C. acnes生长，并分泌葡萄球菌脂磷壁酸（LTA），通过上调miR-143表达、下调TLR-2表达来减轻C. acnes诱导的炎症。因此，S. epidermidis通过抑制C. acnes增殖发挥有益作用，痤疮的发生可能与这两种细菌之间的平衡被打破有关。

4.3. 葡萄球菌在痤疮中的复杂作用

葡萄球菌在痤疮发病中具有功能双重性。S. aureus的富集可能为继发现象，而S. epidermidis则是重要的保护性共生菌。因此，临床使用广谱抗葡萄球菌药物（如克林霉素）可能适得其反，增强S. epidermidis保护功能的策略更具前景。

5. 皮肤微生物群失衡对痤疮的影响

皮肤微生物群与皮肤细胞共同构成皮肤生物屏障，其稳态对维持皮肤健康至关重要。微生物群失衡（Dysbiosis）是痤疮发生的关键因素。例如，S. epidermidis可限制C. acnes过度增殖并抑制其诱导的炎症，而C. acnes通过水解甘油三酯分泌丙酸维持毛囊低pH环境，抑制S. aureus和化脓性链球菌生长。研究表明，痤疮患者炎症性皮损内容物中以C. acnes和马拉色菌为优势菌，且胃肠道链球菌在毛囊中的流行率更高。因此，恢复皮肤微生态平衡的治疗策略有助于修复受损的皮肤屏障功能，降低痤疮复发风险。

6. 肠-皮轴（Gut–Skin Axis）

“肠-皮轴”理论揭示了肠道与皮肤之间通过免疫、内分泌、循环和神经通路进行交流的生态系统。肠道菌群通过代谢膳食纤维产生短链脂肪酸（SCFAs）等代谢物，诱导调节性T细胞（Tregs）分化，参与系统性免疫调节。肠道菌群失调可增加肠黏膜上皮通透性，使内毒素等有害物质进入血液循环，影响皮肤屏障功能，并通过mTOR信号通路等加剧全身炎症反应，诱发或加重痤疮。神经内分泌方面，肠道菌群可通过“肠-脑轴”合成释放神经递质，影响炎症状态。基于此，益生菌、益生元、饮食调整（如高纤维膳食）乃至粪菌移植（FMT）等干预措施显示出改善痤疮的潜力，但目前仍需更多大规模随机对照试验（RCTs）提供高级别临床证据，现阶段多作为辅助治疗策略。

7. 总结与未来展望

痤疮微生物组研究正朝着多元化、创新性策略发展，如痤疮疫苗、新型微针给药系统、基因工程C. acnes、改良无痛光动力疗法（M-PDT）等。未来研究重点包括：深入阐明C. acnes菌株特异性致病机制；通过大规模RCTs验证微生物组靶向疗法（如益生菌、噬菌体疗法、微生物移植）的疗效和安全性；揭示“肠-皮轴”因果机制及特定分子通路；探索微生物调节与常规疗法相结合的优化策略。对皮肤及肠道微生物群在痤疮中作用的深入理解，将为开发更有效、更持久的预防和治疗方案开辟新途径。