基于基线β细胞功能的中国2型糖尿病患者iGlarLixi与IDegAsp疗效安全性对比：Soli-D研究探索性分析

《DIABETES OBESITY & METABOLISM》：Efficacy and safety of iGlarLixi versus IDegAsp by baseline β-cell function in Chinese people with type 2 diabetes: Exploratory analyses of the Soli-D study

本刊推荐：本研究通过基线空腹C肽和HOMA-β四分位分析，首次在中国口服降糖药控制不佳的2型糖尿病（T2D）人群中证实，固定比例复方制剂iGlarLixi（甘精胰岛素100 U/mL+利司那肽）相较于预混胰岛素IDegAsp（德谷胰岛素+门冬胰岛素）能提供更优血糖控制（HbA1c<7.0%达标率更高）、更低每日胰岛素总剂量和更低 hypoglycaemia 风险，且该优势在β细胞功能（β-cell function）不同水平人群中均一致存在。

　　

研究背景与目的

2型糖尿病（T2D）中胰腺β细胞功能的进行性丧失是血糖控制恶化和治疗失败的关键因素。诊断时患者已丧失50%的β细胞功能，且此后持续下降。空腹C肽和基于C肽与空腹血糖（FPG）计算的β细胞功能稳态模型评估（HOMA-β）是临床评估β细胞功能的常用指标。iGlarLixi是一种每日一次、可滴定、固定比例的甘精胰岛素100 U/mL（Gla-100）和利司那肽复方制剂，其全球临床开发项目已证实其在经口服降糖药（OADs）治疗控制不佳的T2D成人患者中的疗效。IDegAsp是一种预混胰岛素，在随机3期研究中显示与双相门冬胰岛素30具有非劣效性。在为期24周、多中心、随机、开放标签的3期Soli-D研究中，iGlarLixi在中国OADs控制不佳的T2D成人患者中显示出相较于IDegAsp在降低糖化血红蛋白（HbA1c）方面的非劣效性和优效性，同时还能带来体重获益、更低的胰岛素剂量和更少的低血糖事件。本研究旨在通过探索性分析Soli-D研究数据，评估iGlarLixi与IDegAsp在中国OADs控制不佳的T2D成人患者中， across 不同基线β细胞功能水平（通过空腹C肽和HOMA-β测量）的血糖和安全性结局。

研究方法

Soli-D研究（NCT05413369）纳入了中国成年（年龄≥18岁）T2D患者（病程≥12个月），这些患者正在接受稳定的二甲双胍治疗（±另一种口服OAD）。符合条件的参与者，如果接受二甲双胍联合或不联合钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT-2i）治疗，则HbA1c为7.5%–11.0%（58–97 mmol/mol）；如果接受二甲双胍加第二种非SGLT-2i OAD治疗，则HbA1c为7.0%–10.0%（53–86 mmol/mol）。经过2周筛选期后，参与者按1:1随机分配接受每日一次的iGlarLixi或IDegAsp治疗，为期24周。除二甲双胍和SGLT-2i外，所有OADs在随机分组前停用。

本探索性分析根据研究人群的基线空腹C肽和HOMA-β四分位数评估了iGlarLixi与IDegAsp的疗效和安全性。空腹C肽水平使用化学发光免疫分析法测量。HOMA-β使用以下公式计算：HOMA-β = [0.27 × 空腹C肽（nmol/L）] / [FPG（mmol/L） - 3.5]。基线时，空腹C肽水平四分位数（Q）定义为：Q1 <0.580 nmol/L，Q2 ≥0.580至<0.773 nmol/L，Q3 ≥0.773至<0.997 nmol/L，Q4 ≥0.997 nmol/L。基线HOMA-β水平四分位数定义为：Q1 4.22–25.14，Q2 25.22–33.22，Q3 33.38–45.14，Q4 45.60–174.94。

评估的终点包括：从基线到第24周HbA1c的变化；第24周HbA1c<7.0%（<53 mmol/mol）的参与者比例；第24周HbA1c<7.0%且无体重增加或无低血糖（美国糖尿病协会[ADA] 1级、2级或3级）的参与者比例；从基线到第24周的FPG、餐后血糖（PPG）和体重变化；以及第24周的总胰岛素日剂量（绝对剂量[U]和按体重计算的剂量[U/kg]）。同时评估安全性，包括ADA 1级、2级或3级低血糖的发生率和事件发生率以及胃肠道事件（即腹泻、恶心和呕吐）的发生率。

疗效分析在意向性治疗（ITT）人群中进行，安全性分析在安全性人群中进行。使用协方差分析（ANCOVA）模型估计最小二乘均值（LSM）变化等。所有p值，包括交互作用p值（p_int），均为名义值，未对多重性进行调整。

研究结果

共有386名参与者有空腹C肽和HOMA-β数据（iGlarLixi组190人，IDegAsp组196人）。两组在不同空腹C肽和HOMA-β四分位的基线特征基本平衡。

在血糖疗效方面，无论基线空腹C肽四分位（p_int=0.077）还是HOMA-β四分位（p_int=0.422），均未观察到与HbA1c从基线到第24周变化的交互作用。然而，在空腹C肽Q1（LSM差异-0.33%；p=0.045）和Q2（LSM差异-0.37%；p=0.023）以及HOMA-β Q1（LSM差异-0.38%；p=0.025）中，iGlarLixi组HbA1c降低显著优于IDegAsp组，而在其他较高四分位中两组无显著差异。第24周HbA1c<7.0%的达标比例，在空腹C肽Q2（iGlarLixi 77.8% vs. IDegAsp 52.9%；p=0.009）和HOMA-β Q1（p=0.013）中，iGlarLixi组显著更高。HbA1c<7.0%且无体重增加和无低血糖的复合终点比例，在空腹C肽Q1（p=0.048）和HOMA-β Q1（p=0.048）中，iGlarLixi组显著更高。FPG和PPG的变化在两组间 across 各β细胞功能四分位均无显著交互作用，但iGlarLixi在部分低β细胞功能亚组显示出更好的PPG控制趋势。

在体重变化方面，未观察到与基线空腹C肽（p_int=0.999）或HOMA-β（p_int=0.693）四分位的交互作用。iGlarLixi组体重呈下降趋势，仅在HOMA-β Q2中与IDegAsp组有显著差异（LSM差异-1.73 kg；p=0.033）。

在胰岛素剂量方面，观察到基线空腹C肽四分位与第24周总胰岛素日剂量（绝对剂量和按体重剂量）之间存在交互作用（p_int<0.001），在C肽Q2、Q3和Q4中，iGlarLixi组的LSM胰岛素日剂量均显著低于IDegAsp组（所有p<0.001）。同样，基线HOMA-β四分位与胰岛素剂量也存在交互作用（p_int<0.001）， across 所有HOMA-β四分位，iGlarLixi组的总胰岛素日剂量均显著低于IDegAsp组。

在安全性方面，低血糖（任何低血糖、ADA 1级或2级低血糖）的发生率和事件率与基线β细胞功能四分位无显著交互作用。值得注意的是，在HOMA-β Q1中，iGlarLixi组的任何低血糖（率比[RR] 0.49；p=0.037）和ADA 1级低血糖（RR 0.49；p=0.040）事件率显著低于IDegAsp组。两种治疗组中，基线空腹C肽和HOMA-β较低四分位的参与者低血糖发生率和事件率有高于较高四分位的趋势。两组均未发生ADA 3级低血糖事件。胃肠道事件发生率在各β细胞功能四分位中，iGlarLixi组均数值上高于IDegAsp组。

讨论与结论

本探索性分析表明，在中国OADs控制不佳的T2D患者中，iGlarLixi相较于IDegAsp的血糖获益 across 所有基线β细胞功能类别均得以维持。在β细胞功能较低（空腹C肽Q1/Q2，HOMA-β Q1）的患者中，iGlarLixi显示出更优的HbA1c降低和达标率，这可能归因于其GLP-1 RA成分利司那肽的β细胞非依赖性作用机制，如延缓胃排空和减少胰高血糖素分泌，从而改善餐后高血糖并降低低血糖风险。iGlarLixi能在更低的胰岛素日剂量下实现更优的血糖控制，且在β细胞功能较差的患者中低血糖风险更低，这凸显了其在此类高风险人群中的临床优势。胃肠道事件与iGlarLixi的已知安全性特征一致，多为轻中度，且主要发生在治疗初期。

综上所述，Soli-D研究的探索性分析表明，对于中国OADs控制不佳的T2D成人患者，无论其基线空腹C肽或HOMA-β水平如何，iGlarLixi治疗相较于IDegAsp，能够在更低的每日总胰岛素剂量下实现更优的血糖控制，并展现出良好的安全性。