联合CRP与INR预测脑静脉血栓形成颅内高压：一项非侵入性风险评估模型的建立与验证

《Immunity, Inflammation and Disease》：Predictive Value of Combined CRP and INR for Intracranial Hypertension in Cerebral Venous Thrombosis

本文探讨了C反应蛋白（CRP）和国际标准化比值（INR）在预测脑静脉血栓形成（CVT）患者并发颅内高压（IH）中的联合应用价值。研究通过多因素回归分析和ROC曲线验证，发现CRP>5.5 g/L且INR<0.99的患者发生IH的风险显著升高（OR=9.778）。联合指标显著提升了对IH的预测效能（AUC=0.815），为CVT患者早期无创评估颅内压提供了重要依据。

　　

1 引言

脑静脉血栓形成（CVT）是一种相对罕见的血栓性疾病，全球年发病率约为11.6/10万，亚洲地区发病率较高。尽管治疗手段不断进步，CVT仍具有5%-10%的死亡率，给患者带来重大挑战。临床上CVT主要表现为四种类型：颅内高压（IH）、局灶综合征、弥漫性脑病和海绵窦综合征。其中IH在超过60%的CVT患者中出现，与持续性头痛、视觉障碍等症状相关，提示其与不良预后存在相关性。

腰椎穿刺检测脑脊液开放压力是诊断IH最特异的方法，但由于疾病严重程度和抗凝治疗等因素，早期对每位患者进行腰椎穿刺存在困难。影像学特征虽可用于评估颅内压，但需要放射科医师精确判读，并非随时可用。因此，建立更便捷的IH预测方法对CVT患者的早期识别和干预具有重要意义。

既往研究表明，炎症是CVT发生和发展的重要危险因素，凝血指标在CVT早期识别中也起着关键作用。CRP和D-二聚体等炎症和凝血生物标志物与急性/亚急性CVT的发生相关，并与不良预后相关。IH在CVT中的发生部分归因于静脉严重阻塞和狭窄，这可能与CVT中的炎症和凝血紊乱有关。这些生物标志物可作为评估CVT患者IH发生的有价值指标。

然而，专门探讨这些生物标志物在CVT相关IH中预测作用的研究有限。现有证据表明炎症和凝血系统之间存在相互关联。了解这种联系为探索它们在CVT患者IH中的联合预测价值提供了基础。

2 方法

2.1 研究设计与参与者

本研究回顾性分析了2011年1月至2024年6月期间苏州大学附属第二医院和苏州大学附属第一医院神经内科收治的首次发作的CVT患者。纳入标准包括：年龄>14岁；通过MRI联合MRV、CTV或DSA确诊CVT；所有实验室检查和腰椎穿刺均在治疗前进行；信息完整有效。排除标准包括：缺乏CRP、INR或腰椎穿刺完整数据；实验室检查或腰椎穿刺在治疗后进行或存在感染情况。

2.2 数据收集、实验室参数和临床评估

所有参与者均收集了人口学特征、首发症状、病程、血栓部位、CVT危险因素（包括中风和静脉血栓形成病史、用药史、性别特异性因素、遗传性血栓形成倾向因素）等数据。通过治疗前腰椎穿刺测量脑脊液开放压力评估ICP，ICP>250 mmH₂O定义为IH。采用改良Rankin量表（mRS）评估疾病严重程度。

CRP使用迈瑞CRP-M100特定蛋白免疫分析仪在入院24小时内检测。INR使用STA-R Evolution全自动凝血分析仪检测。其他实验室参数包括白细胞计数（WBC）、淋巴细胞（L）、单核细胞（M）、中性粒细胞（N）、中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）、D-二聚体和肌酐（CR）。使用慢性肾脏病流行病学合作组（CKD-EPI）方程计算估计肾小球滤过率（eGFR）。

2.3 统计分析

使用Shapiro-Wilk检验检验连续变量的正态性。连续变量以均数±标准差或中位数（四分位距）表示，并使用Student t检验、Mann-Whitney U检验或Kruskal-Wallis检验进行比较。分类变量以百分比表示，并使用卡方检验进行比较。根据ICP将所有患者分为两组：CVT伴正常ICP（CVT-IH）和CVT伴IH（CVT+IH）。进一步检查CRP和INR的联合效应。通过ROC曲线确定每个生物标志物的分界点，将参与者分为四组：低CRP和高INR（LCHI）、高CRP和高INR（HCHI）、低CRP和低INR（LCLI）、高CRP和低INR（HCLI）。使用逻辑回归模型计算四组亚组中IH的比值比（OR）和95%置信区间（CI）。多变量调整模型包括人口学变量、症状、血栓部位、病史、WBC、NLR、eGFR。

3 结果

3.1 患者人口学和临床评估

最终纳入157名个体（78名男性和79名女性），中位年龄（IQR）为37（27，48）岁。中位基线mRS评分为2（2，3）。其中121人（77.0%）报告头痛；17人（10.8%）出现癫痫发作；20人（12.7%）既往有其他静脉血栓形成；18人（11.4%）有其他CVT危险因素；61人（38.9%）ICP升高，中位ICP为220（140，280）mmH₂O。CVT+IH组男性患者比例以及视觉障碍或昏迷患者比例更高，其他基线特征组间无显著差异。

血栓部位方面，血栓最常累及横窦（66.8%）和上矢状窦（36.3%），45.9%的患者表现为多发性血栓部位。血栓分布模式在各组间无显著差异。

3.2 CRP和INR对IH的独立预测作用

与CVT-IH组相比，CVT+IH组显示更高的CRP（5.25 vs. 7.0，p=0.002）和更低的INR（1.04 vs. 0.99，p=0.008）。基于ROC曲线，CRP的AUC为0.648（95% CI 0.554-0.742，p=0.002），最佳截断值为5.5 g/L，敏感性68.9%，特异性59.4%，Youden指数0.283。INR的AUC为0.626（95% CI 0.538-0.714，p=0.008），最佳截断值为0.99，敏感性47.5%，特异性77.1%，Youden指数0.246。未经调整的CRP和INR对IH的OR分别为1.114（95% CI 1.050-1.182，p<0.001）和0.016（95% CI 0.001-0.650，p=0.029）。调整性别、年龄、mRS、病程、头痛、癫痫、视觉障碍、昏迷、其他症状、血栓部位总数、吸烟、静脉血栓形成和其他病史、WBC、NLR、eGFR后，CRP和INR对IH的OR分别为1.118（95% CI 1.037-1.205，p=0.004）和0.002（95% CI 0.001-0.228，p=0.010）。

3.3 CRP和INR对预测IH的联合作用

根据ROC曲线的CRP和INR截断值将所有患者分为四组。HCLI组的mRS最差（p=0.032），病程最短（p=0.044）。与LCHI组相比，HCLI组发生IH的风险更高，未经调整的OR为9.778（95% CI 3.442-27.780，p<0.001）。调整上述因素后，HCLI组的OR为11.857（95% CI 3.423-41.074，p<0.001）。将CRP和INR添加到基本模型中显著提高了判别能力，AUC从0.747（95% CI 0.670-0.824，p<0.001）增加到0.815（95% CI 0.748-0.883，p<0.001）。

4 讨论

在CVT进展过程中，IH是一种常见的病理生理改变，可导致各种症状并显著影响患者结局和预后。因此，早期检测IH至关重要。在本探索性研究中，我们观察到IH与较高水平的CRP和较低水平的INR相关。调整混杂因素后，我们的研究结果表明，HCLI组发生IH的风险是LCHI组的11倍。此外，我们的模型显示出理想的诊断价值，具有良好的敏感性和特异性。这表明CRP和INR联合可增强对CVT患者IH的预测价值。这些发现突出了CRP和INR作为便捷可用的生物标志物在早期检测CVT患者IH方面的潜在效用，从而改进管理策略和患者结局。

既往关于CVT中IH危险因素的研究更多与血栓的部位和体积相关。本研究首次证明了CRP和INR联合对CVT患者IH的预测作用。通过研究可在急诊评估中轻松获得的炎症和凝血因素的作用，我们为预测CVT患者IH提供了一种更便捷、更易操作的方法。

既往研究报道了炎症与CVT或其他血栓形成之间的关联，这一过程也被称为"血栓炎症"。CRP等炎症生物标志物与CVT的发生和发展相关。其机制涉及CRP刺激血小板粘附和反应性，促进内皮细胞表面P-选择素表达，增加组织因子（TF）表达，降低TF途径抑制物（TFPI）表达，并最终加速血栓生长。本研究首次指出较高水平的CRP是CVT患者发生IH的独立危险因素，OR为1.114（未调整）和1.118（调整后）。

凝血因素的改变在CVT患者中已得到广泛探索。D-二聚体因其在识别CVT患者中的高敏感性而被认可，建议在所有疑似病例中进行检测。另一个相关的凝血因素是凝血酶原时间（PT），通过凝血试验进行评估以监测血栓形成状况。然而，INR很少被研究。INR是从不同实验室获得的PT值得出的标准化指标。PT反映凝血因子I、II、V、VII和X的活化。因子V已被确定为影响静脉血栓形成的因素。值得注意的是，因子V Leiden突变已被证实是CVT的独立危险因素。在本研究中，我们首次发现伴有IH的CVT患者显示较低的INR值，对IH的未调整OR为0.016，调整后OR为0.002。较低的INR表明相关凝血因子的活化，提示充血风险较高。

CVT后IH的确切发病机制尚不清楚。然而，有多种机制和并发症可导致CVT后继发ICP升高，包括静脉淤血、实质梗死和水肿、颅内出血以及脑脊液吸收受损。当血栓在脑静脉中形成时，它可以扩展并阻塞大的引流静脉窦。这反过来又在静脉系统中产生生理性反压，导致脑脊液引流减少和随后的颅内高压。我们发现的潜在机制可能归因于炎症和凝血过程的过度反应，它们可协同促进小静脉充血。此外，既往研究证实了炎症和凝血之间的双向关系，这表明炎症可能导致凝血活化，反之亦然。组织因子和因子VII在这种相互关系中的作用。虽然需要进一步研究以完全理解所涉及的精确机制，但我们的研究表明炎症、凝血和静脉充血之间的联系可能在CVT后IH的发展中起重要作用。

4.1 研究局限性

我们的研究成功确定了一种实用快速的IH预测方法，允许早期实施脱水作为潜在治疗策略并最终改善患者结局。然而，重要的是要承认我们研究的局限性。首先，我们的研究是回顾性的，导致样本量相对较小。此外，由于实验室检测结果数据缺失，一些患者不得不被排除在研究之外。其次，尽管既往研究显示了炎症因素与CVT不同阶段之间的关联，但由于我们研究的人群规模小，我们无法将患者分为特定阶段。第三，相对较高的腰椎穿刺率可能通过主要纳入有症状的IH患者而引入选择偏倚，同时可能忽略了较轻微的表现。未来的研究可以纳入非侵入性IH标志物（如视神经鞘直径超声）以减轻这一局限性。此外，我们研究中涉及的炎症因素数量有限，这可能影响我们结论的全面性。最后，需要注意的是，进一步的随访和探索对于获得关于CVT患者IH长期影响和结局的更多见解至关重要。

未来研究应聚焦几个关键领域以进一步验证和扩展我们的发现。首先，需要更大样本量的多中心研究来增强预测模型的统计效能和普适性。第二，纵向研究应考虑CVT的不同阶段（急性、亚急性和慢性），因为它们的预测价值在疾病进展过程中可能不同。第三，扩大生物标志物谱以包括其他炎症标志物（如IL-6、TNF-α和红细胞沉降率）可以提高模型的准确性，并提供对CVT中IH病理生理学的更深入见解。最后，需要进行前瞻性干预研究来评估基于这些生物标志物的早期治疗策略是否能有效预防IH并改善临床结局。这些全面调查不仅将加强我们对CVT中IH机制的理解，还将促进制定个性化管理策略以改善患者护理。

5 结论

伴有IH的CVT患者表现出较高的CRP水平和较低的INR。联合CRP和INR可能对CVT患者IH具有更强的预测价值。需要进一步研究以验证这种生物标志物组合的预测价值，并更深入地了解CVT进展中的IH。