风湿病患者潜伏结核进展为活动性结核的风险因素：一项回顾性研究

《Immunity, Inflammation and Disease》：Risk Factors of Progression to Active Tuberculosis in Rheumatic Patients With Latent Tuberculosis: A Retrospective Study

本综述系统回顾了风湿病患者中潜伏结核感染（LTBI）进展为活动性结核（ATB）的独立风险因素，重点探讨了糖皮质激素（GC）剂量（≥20?mg/天）的显著影响（OR=3.59）。研究强调了对系统性红斑狼疮（SLE）和类风湿关节炎（RA）患者进行LTBI筛查和影像学检查的必要性，为临床预防ATB提供了关键依据。

　　

ABSTRACT

Background

风湿病患者免疫系统异常攻击自身组织，导致对外界病原体的防御能力下降，成为结核感染的重要因素。本研究主要探讨风湿病患者从潜伏结核感染（LTBI）进展为活动性结核（ATB）的风险因素。

Methods

风湿性疾病（RD）涵盖影响骨骼系统、关节及邻近软组织的多种疾病。人体感染结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis）后，根据是否出现典型临床症状分为LTBI或ATB。本研究回顾性分析了第四军医大学西京医院2012年1月至2022年10月诊断为RD的患者数据，利用实验室信息系统筛选病例。

Results

共纳入32,235例风湿病患者，其中仅18.60%接受了LTBI筛查，总体LTBI发生率为25.33%。在629例LTBI住院患者中，系统性红斑狼疮（SLE）和类风湿关节炎（RA）占半数，56.44%接受了糖皮质激素（GC）治疗。对247例患者进行ATB风险因素评估发现，GC剂量≥20?mg/天是LTBI激活的独立风险因素（OR=3.59，95% CI: 1.26–10.29，p=0.017）。

Conclusion

中国RD患者LTBI风险较高，临床实践中应在开始≥20?mg/天GC治疗前常规进行LTBI筛查。对持续接受GC治疗的SLE和RA患者需密切监测，并优化诊疗路径以预防ATB发生。

1 Introduction

世界卫生组织估计中国结核病负担全球第三，约20亿人潜伏感染结核分枝杆菌（Mtb），其中5%–10%会发展为活动性结核。LTBI再激活对ATB发病率有重要影响，尤其在高风险人群中。中国约有2000万风湿病患者，但缺乏LTBI流行病的全面数据。生物制剂的使用增加了担忧，免疫抑制患者进展为ATB的风险显著，生物和免疫抑制治疗中LTBI再激活率明显升高。目前尚无LTBI诊断的金标准，美国指南推荐干扰素-γ释放试验（IGRA）用于成人和较大儿童的LTBI诊断。T-SPOT.TB在灵敏度上优于QuantiFERON和结核菌素皮肤试验（TST），但TST在卡介苗（BCG）接种者中特异性差，免疫受损者灵敏度降低。

结核感染使风湿病诊疗复杂化，患者免疫系统受损导致感染持续时间长和死亡率高。因此，预防新Mtb感染和进展为ATB至关重要。长期大剂量糖皮质激素（GC）、免疫抑制剂（来氟米特、甲氨蝶呤、环孢素A）和抗肿瘤坏死因子（抗-TNF）生物制剂显著增加风湿病LTBI患者结核再激活风险。本研究全面分析风湿住院患者LTBI发生率及ATB进展的相关风险因素。

2 Methods

2.1 Patients and Data Collection

这项回顾性队列研究在高结核负担国家进行。通过实验室信息系统（LIS）搜索2012年1月至2022年10月西京医院风湿科住院的RD患者，筛选接受T-SPOT.TB检测者计算LTBI发生率，最后从医院信息系统检索住院病历和详细检查项目进行ATB风险评估。T-SPOT.TB基于酶联免疫斑点技术量化Mtb致敏T细胞，阳性判断为斑点数减去阴性对照≥6。一项包含726名参与者的荟萃分析显示T-SPOT.TB灵敏度90%（CI, 86%–93%），特异性93%（CI, 86%–100%）。T-SPOT.TB在LTBI患者中灵敏度高，不受免疫抑制治疗影响，阳性预测值50%，阴性预测值80%–97%，阴性排除效果较好。纳入标准为16岁以上确诊各种RD者，排除孕妇和ATB患者。

2.2 Ethical Consideration

西京医院机构伦理委员会批准研究所有相关部分，包括患者临床数据和可及性。由于使用既往实验室数据，无需患者知情同意。

2.3 Case and Control Selection

所有T-SPOT.TB阳性住院患者严格筛查分组，ATB筛选流程见图1。

2.4 Definitions

研究将“T-SPOT.TB阳性”定义为LTBI个体，考虑中国广泛接种BCG。放射学检查结果由经验丰富的放射科医生周雷分析，LTBI指示表现包括尖部或底部胸膜增厚、纤维化瘢痕、尖部密度、钙化结节和纵隔或肺门淋巴结病。泼尼松剂量等效计算基于：1?mg泼尼松=0.15?mg倍他米松=0.15?mg地塞米松=0.8?mg曲安西龙=0.8?mg甲基泼尼松龙=1?mg泼尼松龙=4?mg氢化可的松=5?mg可的松。ATB诊断标准见表1。

2.5 Statistical Analysis

Kolmogorov-Smirnov检验评估数值变量正态性，正态变量用均数±标准差描述，非正态变量用中位数和四分位距（IQR）描述。分类变量用频数和比例表示。研究使用t检验和Mann–Whitney U检验分析连续变量，卡方或Fisher精确检验分析分类数据，通过Beckman Coulter DxAI平台分析。所有分析p<0.05视为有统计学意义。计算每个比值比（OR）的95%置信区间（95% CI），所有p值采用双侧法。

3 Results

3.1 Demographic Characteristics

共搜索32,235例风湿病患者，5996例（18.60%）接受了T-SPOT.TB检测，总体阳性率25.33%（1519/5996），各疾病阳性率16.01%至50.00%（图2）。研究纳入629例LTBI风湿住院患者，中位年龄47岁[IQR: 33–59]，61.37%为女性，5.09%有糖尿病，14.47%有高血压，12.72%有呼吸道感染，14.79%有肺部感染。11.13%有结核病史，19.55%接受预防性抗结核治疗，56.44%使用GC，86.17%使用免疫抑制剂，10.65%使用抗-TNF生物制剂。住院患者中SLE（136, 21.62%）和RA（206, 32.75%）比例最大，占总数54.37%。表2展示了参与者一般特征。对247例风湿病LTBI住院患者进行全面筛查以确定潜在风险因素。

3.2 Screening Process of ATB

根据美国风湿病学会建议，T-SPOT.TB阳性者应先行胸部计算机断层扫描（CT）/X线检查，随后进行ATB相关检查和筛查。调查结果显示，629例LTBI住院患者中仅247例接受了影像学检查，其中72例符合ATB诊断标准：28例经微生物学确认，3例经组织学确认，5例经临床诊断，36例归类为临床不确定。36例ATB中，29例（80.56%）为肺结核，4例（11.11%）为结核性脑膜炎，1例（2.78%）为关节结核，1例（2.78%）为胰腺结核。

3.3 Analysis of Influencing Factors

LTBI组中，81/175胸部CT扫描正常，11/175X线检查正常，78/175抗酸染色阴性，10/175PCR阴性，25/175GeneXpert MTB/RIF检测阴性。研究排除36例临床不确定ATB，重点分析211例以确定LTBI进展为ATB的风险因素。ATB组中，29/36胸部CT异常，15/36抗酸染色阳性，12/36PCR阳性，8/36GeneXpert MTB/RIF检测阳性。表3单因素分析显示，SLE（OR=4.99, 95% CI: 2.34-10.66, p<0.001）、GC剂量（OR=4.39, 95% CI: 1.79–10.76, p=0.001）和结核病史（OR=4.97, 95% CI: 1.88-13.12, p=0.001）与LTBI再激活显著相关。将p<0.05因素纳入二元回归分析，仅GC≥20?mg/天是RD患者LTBI进展为ATB的独立风险因素（OR=3.59, 95% CI: 1.26–10.29, p=0.017），见表4。

4 Discussion

目前缺乏中国风湿病患者LTBI发生率的全面流行病学数据。使用IGRA区分ATB和LTBI，估计中国20多岁年轻人LTBI患病率14%至27%。巴西、中国、南非等高结核负担国家研究显示，风湿病患者LTBI发生率12.9%至29.5%，与本研究发现25.33%发生率一致，但仅18.60%接受筛查。提高筛查率或可降低发生率。免疫抑制剂中，大剂量GC是管理RD的主要药物。由于研究限制，我们回顾性分析了接受放射学检查住院患者LTBI进展为ATB的发生率，发现ATB发生率14.57%，显著高于一般人群。这些发现表明有必要对RD LTBI患者进行放射学检查并探索进展为ATB的风险因素。我们的发现表明GC≥20?mg/天是风湿病LTBI进展为ATB的独立风险因素（OR=3.59, 95% CI: 1.26–10.29, p=0.017），与既往研究一致。既往研究显示大剂量GC是结核的重要风险因素，主要因GC抑制T细胞激活，导致增殖反应和细胞因子产生减少，诱导淋巴细胞从血液重分布，引起外周血淋巴细胞减少和宿主免疫力降低。

大量研究一致表明接受抗-TNF生物制剂治疗的患者有激活LTBI的潜在风险。TNF在宿主抗感染反应中起关键作用，影响细胞向感染部位运输，促进肉芽肿形成限制疾病进展，增强巨噬细胞吞噬能力，促进存活细胞内细菌清除，且对维持肉芽肿结构稳定至关重要。因此，TNF拮抗剂可能触发LTBI再激活。然而，我们的研究发现TNF拮抗剂使用不是风湿病患者LTBI激活的因素，这一结果可能源于患者固有免疫缺陷或抗结核治疗 effects。这一发现与既往研究一致，表明开始抗-TNF治疗前完成适当抗结核治疗的患者未表现出发展结核的风险增加。四项观察性研究发现，接受预防性治疗的LTBI患者与发展结核风险降低65%相关（相对风险[RR] 0.35, 95% CI: 0.15–0.82）。这些发现表明适当预防性抗结核管理可显著降低ATB发生率。我们的研究显示20.59%患者在开始抗-TNF治疗前接受了预防性抗结核治疗。许多研究强烈推荐风湿治疗前进行结核筛查。

本研究首次探讨风湿病患者LTBI进展为ATB的决定因素。入组人群经过严格筛查排除临床不确定ATB个体。但研究受限点在于仅能回顾住院患者病历信息。首先，虽能报告风湿病患者LTBI发生率，但无法提供一般人群患病率数据。其次，研究将T-SPOT.TB阳性患者归类为LTBI患者，可能引入假阳性背景干扰。最后，基于影像学检查初步探索了RD患者LTBI进展为ATB的影响因素，但未对这些患者疾病进展程度分层，且样本量小，这两个因素可能影响风险因素分析。

5 Conclusions

我们的研究结果表明中国RD患者LTBI进展为ATB的发生率显著高于一般人群。这些发现共同凸显了当前临床实践中对风湿病LTBI患者筛查方案和药物管理的显著缺陷。因此，急需建立专家共识以优化RD诊疗流程，提高该患者群体医疗服务质量。这主要因为中国风湿病学家常忽视LTBI患者的影像学检查。此外，GC治疗在临床实践中广泛应用，我们的研究还揭示中高剂量GC是LTBI激活的独立风险因素。这些发现共同强调了当前临床实践中RD LTBI患者筛查方案和药物管理的显著不足。因此，迫切需要建立专家共识以优化RD诊疗过程，旨在提升该患者群体医疗护理整体质量。

Author Contributions

郝晓艳收集数据，周雷分析胸部CT/X线检查，王凤娟和刘家云设计研究、分析数据并撰写最终手稿。

Acknowledgments

作者感谢医院管理部门允许进行研究。研究得到国家自然科学基金（编号81972026 to J.L.）和国家重点研发计划（编号2022YFC2603705 to J.L.）支持。

Ethics Statement

研究方案经第四军医大学第一附属医院机构伦理委员会批准（编号KY20252063-F-2）。我们的分析聚焦符合赫尔辛基宣言标准的实验室临床数据。第四军医大学第一附属医院放弃知情同意要求。

Conflicts of Interest

作者声明无利益冲突。