综述：揭示VNN1：炎症与氧化还原平衡的新兴前沿靶点

《Immunity, Inflammation and Disease》：Revealing VNN1: An Emerging and Promising Target for Inflammation and Redox Balance

本综述系统阐述血管非炎症分子1（VNN1）作为连接免疫代谢与氧化还原平衡的关键分子，深入探讨其组织特异性功能、疾病关联机制及抑制剂研发进展。文章聚焦VNN1通过水解泛酰巯基乙胺生成泛酸（维生素B5前体）和半胱胺（抗氧化剂）调控CoA合成、GSH/GSSG平衡的分子通路，并论证其在急性/慢性炎症、肿瘤等疾病中的双向调节作用，为靶向VNN1的精准治疗策略提供理论依据。

　　

ABSTRACT

VNN1作为一种新兴的泛酸酶，位于炎症与代谢的交叉点，通过水解泛酰巯基乙胺产生泛酸和半胱胺，直接影响辅酶A（CoA）合成和谷胱甘肽（GSH）氧化还原平衡。其表达上调与急性/慢性炎症性疾病及部分癌症的病理过程密切相关，已成为疾病严重程度的潜在生物标志物。

1 Introduction

免疫代谢稳态与氧化还原平衡的调控是维持健康的核心，其失调涉及从急性炎症到慢性退行性疾病乃至癌症的多种病理状态。VNN1作为一种70 kDa的GPI锚定水解酶，最初于1996年被发现对小鼠骨髓细胞胸腺迁移至关重要。2012年晶体学研究揭示其催化核心通过裂解泛酰巯基乙胺直接链接氧化还原调控与代谢流。2007年发现的IL-13/sIL-13Rα2-VNN1轴进一步拓展了其在抗原呈递细胞激活和中性粒细胞炎症中的免疫学功能。

2 Pantetheinase and Its Metabolites

VNN1的功能依赖于其酶活性及代谢产物。在CoA分解代谢中，VNN1水解泛酰巯基乙胺生成具有抗氧化作用的泛酸和半胱胺。泛酸作为CoA的必要组分，参与磺胺和胆碱乙酰化反应，亦是酰基载体蛋白（ACP）的关键成分，促进代谢过程中酰基转移。半胱胺可氧化形成二聚体胱胺，通过蛋白质二硫键交换反应调控细胞内的硫醇-二硫平衡。生理浓度下，半胱胺与半胱氨酸形成可溶性复合物促进跨膜运输，进而参与GSH合成；高浓度时则抑制谷胱甘肽过氧化物酶活性，调节细胞内氧化还原稳态。

2.1 Pantothenic Acid

泛酸（维生素B₅)缺乏与乙酰胆碱不足、神经退行性疾病、脱髓鞘及亨廷顿病（HD）等病理机制相关。其衍生物右泛醇（dexpanthenol）在特应性皮炎（AD）治疗中显示优于氢化可的松的疗效，并促进术后伤口愈合，表明靶向泛酸通路是极具潜力的抗炎策略。

2.2 Cysteamine

半胱胺除调节氧化平衡外，还具有抗氧化、抗菌及促进胱氨酸向半胱氨酸转化的功能。1976年首次用于胱氨酸病治疗，1994年获FDA批准用于亨廷顿病和帕金森病等神经退行性疾病。机制研究表明，半胱胺在LPS或促炎细胞因子刺激的细胞模型中抑制一氧化氮（NO）产生、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）表达及NF-κB激活。在体内模型中，可减轻咪喹莫特诱导的银屑病皮肤炎症，并通过抑制脂质过氧化、蛋白质亚硝基化和增强过氧化氢酶活性缓解氧化损伤。此外，半胱胺对脓肿分枝杆菌（M. abscessus）感染展现出显著抗菌效果。

3 The Potential Role of VNN1 in Diseases

3.1 Acute Diseases

VNN1作为疾病生物标志物的价值在急性肾损伤（AKI）、侵袭性肺炎球菌病（IPD）和脓毒症中得到验证。创伤患者血浆高VNN1水平与脓毒症及多器官功能障碍综合征（MODS）易感性显著相关，诊断性能优于C反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）等传统指标。VNN1表达受转化生长因子（TGF）、肿瘤坏死因子（TNF）及S100钙结合蛋白A9（S100A9）等细胞因子调控，其上调常伴随IL-6、IL-1β、TNF-α等促炎因子过量分泌。研究发现VNN1通过激活PI3K/Akt/NF-κB通路诱导活性氧（ROS）产生和炎症反应，在宫内生长受限（IUGR）个体中促进哮喘发病。

3.2 Chronic Diseases and Tumors

在慢性阻塞性肺疾病（COPD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）等慢性炎症条件下，血浆VNN1水平持续升高。研究显示氧化低密度脂蛋白（Ox-LDL）通过ERK-1/2/环氧合酶-2（COX-2）/PPAR-α信号通路上调VNN1表达，进而抑制ABCA1、ABCG1等胆固醇外流蛋白表达，促进动脉粥样硬化发展。在系统性硬化症（SSc）模型中，VNN1缺失有效缓解纤维化、免疫失调和内皮功能障碍。在肿瘤语境中，G蛋白偶联受体C5A（GPRC5A）通过NF-κB通路增强VNN1表达，导致半胱胺水平升高、γ-GCS活性抑制及GSH减少，促进结直肠癌（CRC）细胞增殖。

4 The Existing Inhibitors

4.1 RR6 and OMP-7

RR6是一种口服活性VNN1抑制剂（IC₅₀=540 nM），可慢性完全抑制血浆VNN1活性而无毒副作用。其优化产物OMP-7抑制效力增强约20倍（IC₅₀=38 nM），具有更高的脂溶性和组织渗透性。

4.2 MicroRNAs (miRNAs)

miRNA-122通过直接作用于VNN1 3′-UTR抑制其表达，而miRNA-203 mimic和Vnn1基因沉默可减轻脓毒症小鼠肺组织凋亡、降低炎症因子水平并提升超氧化物歧化酶（SOD）活性。

4.3 Compounds of Natural Origin

白术内酯III（ATL-III）通过抑制VNN1/FoxO1表达缓解脓毒症诱导的肺损伤。橄榄苦苷（oleuropein）作为天然VNN1抑制剂（IC₅₀=290 nM），通过p53依赖途径诱导癌细胞凋亡。

4.4 Others

基于泛酸-AMC荧光底物的高通量筛选（HTS）方法助力抑制剂发现。苯亚甲基色原酮衍生物TMF-104展现剂量依赖性抗氧化、抗菌及促凋亡活性。靶向腹部白色脂肪组织（WAT）VNN1表达的纳米系统可恢复糖尿病db/db小鼠的脂解功能并改善葡萄糖/胰岛素不耐受。

5 Conclusions and Future Perspectives

VNN1在炎症与代谢交叉点发挥核心调控作用，其功能具有显著的语境依赖性。在急性炎症中主要作用于免疫细胞，而慢性疾病中则持续驱动组织炎症信号。靶向VNN1的抑制剂虽展现抗炎、抗氧化潜力，但需关注其对代谢稳态的潜在影响。未来研究应聚焦选择性抑制剂开发、下游信号通路调控及天然活性化合物发掘，为新一代抗炎抗氧化疗法提供方向。