综述：肿瘤微环境中的γδ T细胞：一把双刃剑

《Immunology》：Gamma Delta T Cells in the Tumour Microenvironment: A Double-Edged Sword

本综述深入探讨了γδ T细胞在肿瘤微环境（TME）中的双重角色，既可作为强大的抗肿瘤效应细胞（通过释放穿孔素（perforin）、颗粒酶（granzyme）和干扰素-γ（IFN-γ）等机制），也可能在特定条件下转化为促肿瘤细胞（如通过分泌IL-17促进免疫抑制和血管生成）。文章系统分析了其功能可塑性背后的分子开关、亚群特异性（如Vγ9Vδ2与Vδ1细胞）以及TME中的关键调控因素（如缺氧、代谢压力、免疫检查点PD-1/PD-L1），并展望了将其应用于癌症免疫治疗（如CAR-γδ T细胞、联合免疫检查点抑制剂）的挑战与前景。

　　

ABSTRACT

γδ T细胞是淋巴细胞中的一个独特亚群，在肿瘤微环境（TME）中既能发挥促肿瘤作用，也能发挥抗肿瘤作用。它们不依赖于主要组织相容性复合体（MHC）即可识别应激诱导抗原的能力，使其能够进行快速的免疫监视，这也使其在癌症免疫监视中成为一把双刃剑。

1 Introduction

肿瘤微环境（TME）显著影响癌症生长，是一个动态且常呈免疫抑制的场所。在众多免疫细胞类型中，γδ T细胞因其在促进和抑制肿瘤发生中的双重作用而日益受到科学关注。γδ T细胞是连接先天免疫和适应性免疫的一类特殊淋巴细胞亚群。与需要MHC分子进行抗原呈递的αβ T细胞不同，γδ T细胞能够独立于MHC限制，识别并响应非肽抗原，包括磷酸抗原和应激配体。这使它们能够启动快速的免疫反应，包括靶向肿瘤产生的应激信号。通过协调免疫监视和修饰肿瘤微环境，γδ T细胞极大地影响癌症生长和治疗效果。γδ T细胞的矛盾特性已被广泛认知。例如，Vγ9Vδ2 T细胞亚群通过释放穿孔素、颗粒酶等细胞毒性物质以及如干扰素-γ（IFN-γ）等促炎细胞因子，具有显著的抗肿瘤效力。相反，像Vδ1 T细胞这样的亚群则通过释放IL-17参与肿瘤增殖。这种二分法提出了一个关键问题：究竟是什么因素决定了γδ T细胞采用肿瘤抑制或肿瘤促进的表型？γδ T细胞在TME中的功能活性受多种因素影响，包括细胞因子环境、缺氧等代谢条件以及肿瘤的内在特性。这种背景依赖的角色凸显了需要更深入理解γδ T细胞在不同TME中运作的机制。由于其双重功能，γδ T细胞既是癌症免疫治疗一个有前途的目标，也是一个挑战。

2 γδ T Subsets, Phenotypic and Functional Characteristics

2.1 TCR Diversity

γδ T细胞由其独特的T细胞受体（TCR）区分，该受体由γ链和δ链组成，不同于αβ T细胞中更常见的α链和β链。尽管γδ TCR相对于αβ TCR多样性较低，但它们能够识别广泛的非肽抗原，如脂质和小磷酸化化合物。这种多样化的受体库使γδ T细胞能够快速响应各种感染、应激和恶性变化，使其成为免疫监视的重要组成部分。γδ T细胞受体的异质性源于V(D)J重组。γδ T细胞经常使用有限的V片段，尤其是Vγ9和Vδ2，它们主要存在于外周血中。Vγ9Vδ2亚群尤其以其识别磷酸抗原的能力而闻名，这些是细菌和癌细胞产生的小化学分子。与αβ T细胞不同，γδ T细胞不受MHC分子约束，使其能够参与快速、不依赖于MHC的免疫反应。

2.2 Mayor γδ T Subsets

γδ T细胞可以根据其表达的Vγ和Vδ基因片段分为特定亚群，其中Vγ9Vδ2和Vδ1亚群是研究最广泛的。Vγ9Vδ2 T细胞是血液中的主要群体，具有高反应性，专门用于清除病毒感染的或肿瘤细胞。相反，Vδ1 T细胞主要是组织驻留的，主要存在于上皮组织如皮肤、胃和肺中，它们在免疫监视和组织维持中发挥关键作用。这些亚群不仅位置不同，功能也多样。Vδ1 T细胞维持组织完整性并对应激信号作出反应，而Vγ9Vδ2 T细胞通过识别细菌和肿瘤来源的磷酸抗原（无需MHC呈递）快速响应感染。这种快速反应使它们对于早期防御微生物感染和恶性肿瘤至关重要。这些γδ T细胞亚群的区域定位反映了它们的特化功能。Vδ1 T细胞通常位于上皮层，参与维持屏障功能并对受伤组织提供的应激信号作出反应。它们还在组织修复和保护 against 上皮恶性肿瘤中很重要。相比之下，Vγ9Vδ2 T细胞主要存在于循环中，并对细菌感染作出快速反应，绕过传统的肽识别，直接检测来自细菌和肿瘤细胞的磷酸抗原，无需MHC分子参与。这一特性使它们在控制微生物感染和肿瘤监视中尤为重要。在抗肿瘤免疫方面，Vγ9Vδ2 T细胞以其强大的细胞毒性著称，通过释放细胞毒性颗粒（如穿孔素和颗粒酶）以及通过抗体依赖性细胞毒性（ADCC）直接裂解肿瘤细胞。此外，它们产生促炎细胞因子如IFN-γ，增强了它们的杀瘤活性。相比之下，Vδ1 T细胞虽然也具有细胞毒性，但更多地参与组织修复和免疫调节。在某些条件下，它们可能通过分泌IL-17促进肿瘤进展。这种功能上的双重性 underscores γδ T细胞在免疫和癌症中角色的复杂性。Vδ3 γδ T淋巴细胞是另一个特定的γδ T细胞群体，由TCR Vδ3链的表达定义。它们位于各种粘膜结构，特别是皮肤、肺和肠道。它们独特的TCR使其能够有效地对多种微生物甚至宿主衍生元件发起抗原反应。Vδ3 γδ T淋巴细胞有助于控制先天和获得性免疫，允许快速对抗病原体，调节炎症过程，并监测癌症发展。这些Vδ3 γδ T细胞也在几种病理状态下发生改变，例如自身免疫性疾病和恶性转化。尽管在外周血中通常占比很低，但最近的研究表明，Vδ3细胞是几种恶性肿瘤（包括食管癌和结直肠腺癌）中肿瘤浸润γδ T细胞的主要部分。特别是在食管腺癌的网膜和肝脏中，它们增多，通常共同表达促炎细胞因子如IFN-γ和IL-17，表明其在慢性炎症驱动的致癌作用中可能具有功能。此外，在结直肠癌中，Vδ3细胞构成非Vδ1/Vδ2 γδ区室的重要组成部分，并显示出独特的转录模式，包括产生肿瘤促进介质如半乳糖凝集素-3和TGF-β诱导的基因。这些细胞表现出较低的NK受体表达但缺乏耗竭标志物，表明了一种可能促进肿瘤生长而非免疫清除的不同功能极化。因此，尽管Vδ3 γδ T细胞具有免疫调节能力，但它们在肿瘤免疫中的确切作用是背景依赖的，可能根据癌症类型、局部组织环境和炎症程度而变化。这种复杂性强调了需要进一步解析它们的表型和功能特征以用于治疗靶向。

2.3 Phenotypic Characteristics

γδ T细胞中不同的表型标志物反映了它们的分化状态和功能角色。其中，CD27值得注意，它有助于区分效应记忆和中央记忆γδ T细胞。CD27⁺ γδ T细胞通常表现出更大的增殖潜力并参与免疫监视，而CD27^? γδ T细胞是高度分化的并表现出强大的细胞毒性活性。另一个重要的标志物是CD45RO，通常由具有记忆表型的γδ T细胞表达，表明过去的抗原暴露。这种表型可塑性解释了为什么γδ T细胞可以根据免疫背景表现出快速保护性细胞毒性和长期的免疫调节。此外，CD69和CD103的表达与组织驻留相关，特别是在某些亚群如居住在上皮组织中的Vδ1细胞中。这些表型特征在功能上与不同的细胞因子释放谱和细胞毒性活性相关。例如，CD27⁺ γδ T细胞经常产生高水平的IFN-γ和肿瘤坏死因子-α（TNF-α），这些细胞因子在通过激活其他免疫效应器（如自然杀伤（NK）细胞）的抗肿瘤活性中起关键作用。相比之下，其他亚群，包括CD27^?或Vδ1细胞，也可以产生IL-17，这有助于炎症和组织修复，但在某些情况下，也可能促进肿瘤生长，特别是在炎症性TME中。此外，产生细胞毒性颗粒（如穿孔素和颗粒酶）的能力是某些γδ T细胞亚群的特征，使它们能够消除肿瘤或病原体感染的细胞。因此，γδ T细胞的功能变异性与其表型多样性密切相关，这在介导免疫效应和调节功能中至关重要。

2.4 Role in TME

γδ T细胞在TME中扮演双重角色；它们可以发挥保护作用，同时也可能增强肿瘤生长。某些γδ T细胞亚群，主要是Vγ9Vδ2细胞，已知表现出强大的抗肿瘤活性，通过释放趋化因子、穿孔素和颗粒酶B直接识别并杀死肿瘤细胞。然而，也存在一些γδ T细胞可以通过产生促炎细胞因子如IL-17来促进肿瘤生长，这有助于形成慢性炎症组织，从而助长肿瘤发展和转移。因此，γδ T细胞中这种功能多样性的存在使它们对接受癌症治疗的患者既有利又构成威胁。γδ T细胞在TME中的活性受几个可以将其功能谱从抗肿瘤转变为促肿瘤的因素支配。实体瘤的一个特征是缺氧，它可以通过使γδ T细胞更支持肿瘤生长而不是促进癌细胞破坏来抑制其细胞毒性。此外，γδ T细胞活性在TME中也受免疫检查点如PD-1/PD-L1的调节，从而降低它们裂解肿瘤细胞的能力。相当有趣的是，表达PD-1的γδ T细胞更可能表现出耗竭表型，这削弱了它们的抗肿瘤活性。此外，表达IL-17的γδ T细胞可能促进血管生成并吸引免疫抑制因子，增加了它们在癌症中角色的复杂性。因此，评估γδ T细胞是抑制还是促进肿瘤生长的决定因素非常重要，以便开发针对这些细胞的适当免疫疗法。

3 γδ T Cells as Effector Cells in TME

3.1 Cytotoxic Mechanisms

γδ T细胞，特别是γδ T细胞，是一个独特的亚群，以其独特形状的T细胞受体为特征。它们在抗肿瘤免疫中至关重要，并利用多种不同于大多数αβ T细胞所使用的细胞毒性途径。这包括使用穿孔素-颗粒酶途径和通过死亡受体信号传导来有效根除癌细胞。激活后，它们迅速产生促炎细胞因子，如IFN-γ和TNF-α，这些因子增强其细胞毒性功能并促进招募其他免疫效应细胞，从而提高抗肿瘤反应的特异性和有效性。细胞毒性的穿孔素-颗粒酶途径是γδ T细胞杀死靶细胞的最常见机制。穿孔素是一种负责在靶细胞膜上打孔的分子，丝氨酸蛋白酶颗粒酶通过这些孔进入并启动一系列事件，最终导致细胞自我毁灭或凋亡。最近的研究表明，这种策略已被γδ T细胞用于根除各种肿瘤形式，包括黑色素瘤和白血病，表明它们在癌症治疗中的潜在应用。除了穿孔素-颗粒酶途径，γδ T细胞还利用死亡受体介导的信号传导来实施其细胞毒性效应。一个基本过程涉及γδ T细胞上Fas配体（FasL）的合成，它与恶性细胞上的Fas受体结合，通过半胱天冬酶级联诱导凋亡，从而提供另一种肿瘤根除机制。γδ T细胞所使用的穿孔素-颗粒酶和死亡受体途径的适应性双重机制使这些效应器能够熟练地对抗肿瘤细胞所采用的许多免疫逃避策略。此外，γδ T细胞的致命效力因其识别肿瘤细胞上应激诱导配体（包括MICA/B和UL16结合蛋白（ULBPs）的能力而增强，这些配体通常在细胞应激或恶性转化时上调。这些配体与γδ T细胞上的NKG2D受体结合，促进其激活和随后的细胞毒性反应。最近的研究结果表明，NKG2D介导的相互作用可以增强γδ T细胞对肿瘤细胞的细胞毒性，突出了这一机制在癌症免疫学中的重要性。尽管γδ T细胞具有已确立的细胞毒性能力，但其功效可能会受到TME的削弱，TME通常包含诸如缺氧、酸性pH以及免疫抑制细胞类型（如调节性T细胞和髓源性抑制细胞（MDSCs））的存在等因素。TME中腺苷的积累通过腺苷受体接合极大地阻碍了γδ T细胞的增殖和细胞毒性功能。这强调了制定策略以减轻TME的免疫抑制成分以充分利用γδ T细胞的抗肿瘤潜力的必要性。

3.2 γδ T Cells as ICD Inducers

免疫原性细胞死亡（ICD）是一种特殊形式的细胞死亡，它不仅消除肿瘤细胞，还增强针对剩余恶性细胞的免疫反应。γδ T细胞在ICD的诱导中发挥重要作用，这不同于其经典的细胞毒性机制。与典型的αβ T细胞不同，γδ T细胞可以感知恶性细胞呈现的广泛应激诱导信号和非肽抗原，从而促进快速反应。它们参与ICD的特点是分泌促炎细胞因子如TNF-α和IFN-γ，这些因子促进树突状细胞的招募和抗原呈递细胞的成熟。在与肿瘤细胞相互作用期间，特别是在化疗应激下，γδ T细胞可能诱导损伤相关分子模式（DAMPs）的释放，包括钙网蛋白和热休克蛋白。这些DAMPs作为“危险信号”来警报和激活免疫系统。进一步的机制包括增强肿瘤细胞上死亡受体配体的表达，如Ou等人所示，他们证明了γδ T细胞介导的FasL上调，放大了邻近恶性细胞的凋亡。这种ICD促进活性通过γδ T细胞与肿瘤微环境中其他免疫细胞的相互作用而得到增强。在联合疗法中，例如与免疫检查点抑制剂联合，γδ T细胞显示出增强的肿瘤清除和生存益处。然而，与经典的细胞毒性反应类似，γδ T细胞对ICD的诱导受到TME的免疫抑制特性的限制，包括腺苷积累和调节性T细胞浸润。因此，正在探索诸如腺苷受体阻断或Treg清除等策略以增强ICD相关功能。总之，与它们的直接细胞毒性效应不同，γδ T细胞也作为有效的ICD诱导剂发挥作用，在免疫激活和肿瘤清除方面提供双重优势。它们连接先天感知和适应性激活的能力强化了它们在癌症免疫治疗中的效用。

3.3 Impact of TME in γδ T Cells

γδ T细胞的特征和功能，日益被认为在癌症治疗中具有潜在作用，但在很大程度上受TME的调节。TME包含广泛的细胞和非细胞成分，每种成分都可以以多种方式直接或间接地影响γδ T细胞的功能性。γδ T细胞在肿瘤环境中面临的第一个障碍是存在抑制免疫活性的因素，这可能会限制它们的效应功能和增殖能力。导致TME免疫抑制性质的一个重要因素是代谢废物产品的积累，特别是腺苷，其在细胞应激和缺氧下产生增加。细胞外腺苷与T细胞上的A2A受体（A2AR）接合会抑制它们的增殖、细胞因子产生和细胞毒性活性。这一现象已在不同的癌症类型中观察到，例如黑色素瘤和乳腺恶性肿瘤，其中腺苷水平升高与γδ T细胞的效应功能呈负相关。此外，TME中其他免疫抑制细胞（如Tregs和MDSCs）的存在加剧了这种抑制环境，建立了一个负反馈循环，进一步阻碍了γδ T细胞的激活和 longevity。除了限制自然杀伤细胞介导的细胞毒性，Treg细胞还阻止CD4⁺和CD8⁺ T细胞的生长，并减少免疫细胞的干扰素-γ释放，因此损害了有效的抗肿瘤免疫反应。肿瘤的代谢特性对γδ T细胞的效率提出了重大障碍。许多恶性肿瘤表现出改变的代谢途径，包括糖酵解升高和乳酸产生增加，导致酸性肿瘤微环境。乳酸的积累不仅损害γδ T细胞增殖并减少关键效应分子（如IFN-γ和颗粒酶B）的表达，而且还使它们的表型偏向于IL-17产生——一个功能上与肿瘤进展相关的亚群。最近的研究表明，TME中的代谢应激也通过如PI3K/AKT/mTOR和HIF-1α等途径产生细胞内信号，这些信号与肿瘤和基质细胞上PD-L1表达的上调有关，因此加强了免疫抑制。TME中的酸性条件显著降低T细胞毒性并改变其表型，强调了需要减轻这些代谢紊乱的疗法。除了代谢抑制，TME可以诱导γδ T细胞的表型改变，从而降低其抗肿瘤功效。例如，肿瘤 vicinity 中存在的成分可能促进与T细胞衰老相关的表型，这由抑制性受体如PD-1和TIM-3的上调所证明。这些免疫检查点的表达损害了γδ T细胞的功能能力，从而限制了它们识别和消除肿瘤细胞的能力。研究表明，源自TME的γδ T细胞通常比外周血中的对应细胞表现出更耗竭的表型，表明肿瘤的局部环境显著影响它们的功能状态。特别是，PD-1信号传导与如SHP2等磷酸酶的招募有关，这些磷酸酶使重要的激活分子如ZAP70和Lck去磷酸化，因此减少T细胞激活和生存过程，推测这也适用于γδ T细胞。尽管面临这些重大挑战，最近的研究指出了增强γδ T细胞在TME内活性的有前景的策略。一种技术涉及靶向MDSCs以增强γδ T细胞的抗肿瘤反应，MDSCs在肿瘤TME内作为免疫抑制器发挥作用。研究已集中于小分子抑制剂，以检查TME内的代谢条件是否能够发生变化，从而降低乳酸水平并 thereby 增加γδ T细胞的效应功能。靶向腺苷途径（例如，CD73抑制剂或A2AR拮抗剂）在恢复抗肿瘤免疫和增强基于T细胞的疗法的功效方面也显示出希望。此外，将TAMs重编程以呈现促炎表型可以显著改善γδ T细胞介导的抗肿瘤反应。最近的体外和体内研究增进了我们对这些策略的理解。一项I期临床试验正在评估来曲唑和唑来膦酸对绝经后早期乳腺癌患者γδ T细胞的安全性和有效性。该试验的初步数据表明，接受联合治疗的患者在肿瘤内表现出增加的γδ T细胞浸润和活性。最近的研究表明，氨基二膦酸盐可以刺激γδ T细胞的体外增殖。在一项涉及25名实体瘤患者的临床研究中，研究了唑来膦酸激活的Vγ9γδ2 T细胞基于免疫疗法的安全性、免疫效果和可行性。未观察到严重毒性，并且在治疗患者中CD3⁺ Vγ9⁺ γδ T细胞和CD27^? CD45RA^?亚群的数量显著增加。这项研究表明，唑来膦酸激活的Vγ9γδ2 T细胞基于免疫疗法可能是改善癌症患者免疫反应以及重振γδ T细胞的有效方法，从而开辟了一种新的过继免疫疗法形式。

4 γδ T as Suppressor Cells in TME

在复杂的癌症生物学领域，γδ T细胞经常被描述为免疫保护者，但它们在TME中也承担着一个更细微和模糊的功能。本节考察调节性γδ T细胞亚群作为免疫抑制者促进肿瘤生长的角色，突出了它们与常规Tregs的区别。这些γδ T细胞有时会阻碍免疫系统对抗恶性肿瘤的能力，因此赢得了双刃剑的称号。

4.1 Suppressor Subsets

4.1.1 Phenotype

有必要了解TCR γδ T细胞的调节亚群。调节性γδ T细胞构成γδ T细胞中一个罕见的群体，并以免疫抑制方式行动。因此，要识别这类细胞，必须分析极化标志物的存在，如CD73、CD39和PD-1，这些与它们的免疫抑制活性相关。这些细胞主动分泌细胞因子如IL-10和TGF-β，这些在抑制免疫反应中很重要。抑制免疫活性的能力也强调了它们参与TME的复杂性。类似地，调节性γδ T细胞拥有额外的分化标志物，有助于将它们与它们的效应兄弟区分开来，从而增强对其功能特性和与肿瘤生物学相关性的理解。

4.1.2 Comparison Versus Conventional Treg

尽管调节性γδ T细胞与常规Tregs有一些功能相似之处，例如减弱免疫反应，但存在显著差异。Tregs主要以其转录因子FoxP3为特征，而调节性γδ T细胞采用不同的途径来实现其抑制作用。调节性γδ T细胞经常利用直接的细胞间相互作用或抑制性细胞因子的释放来实施其功能。这些区别提供了对免疫系统用于自我调节的多样机制的见解，即使面对像癌症这样的威胁。理解这些区别可能有助于识别新的治疗靶点并改善治疗结果。

4.2 Suppressor Mechanisms

4.2.1 Cytokines

调节细胞因子和趋化因子环境是γδ T细胞在TME中的主要功能之一。在这些细胞可以产生的几种细胞因子中，IFN-γ、TNF-α、IL-17和IL-10各自对肿瘤发展具有独特影响。IFN-γ和TNF-γ以其通过激活细胞毒性免疫细胞和抑制肿瘤细胞增殖来促进抗肿瘤免疫的作用而闻名。另一方面，γδ T细胞产生IL-17与促肿瘤效应有关，包括增强的血管生成和有利于肿瘤发展的免疫细胞招募。由γδ T细胞产生的趋化因子，如CXCL10、CCL3和CCL4，也有助于引导其他免疫细胞招募到肿瘤部位。例如，CXCL10的合成将效应T细胞和NK细胞吸引到TME中，从而加强抗肿瘤免疫。然而，这种招募也包括免疫抑制细胞如Tregs和MDSCs，导致对肿瘤生长更复杂且有时矛盾的影响。调节性γδ T细胞控制免疫反应的机制是多样且依赖于环境的。抗炎细胞因子如IL-10和TGF-β的释放抑制细胞毒性T细胞活性并促进免疫抑制环境。类似于常规Tregs，调节性γδ T细胞也产生免疫调节细胞因子，包括IL-10、TGF-β，可能还有IL-35，这些已知能抑制促炎反应、诱导免疫耐受并抑制效应T细胞活性。此外，调节性γδ T细胞可以通过直接的细胞间接触与效应细胞相互作用，从而抑制它们的增殖和激活。一个重要机制是代谢调节，借此调节性γδ T细胞可以剥夺其环境中对T细胞生长因子至关重要的营养物质，或释放抑制针对肿瘤的组织损伤性免疫反应的物质。

4.2.2 Promotion of Tumour Angiogenesis

γδ T细胞在肿瘤血管生成中具有双重作用，影响新血管形成的促进和抑制。一方面，γδ T细胞可以产生促血管生成因子如VEGF，从而促进有助于肿瘤生长和转移的血管生成。此外，γδ T淋巴细胞也可能以更有害的方式促进肿瘤血管生成。γδ T细胞通过分泌血管生成因子（如血管内皮生长因子（VEGF））促进血管生成，随后滋养和氧合肿瘤，从而促进其增殖。增强肿瘤血管供应的能力促进了肿瘤增殖，并可能增强对标准癌症治疗的抵抗力。然而，γδ T细胞也可以产生抗血管生成分子，如IFN-γ，这些分子阻止内皮细胞增殖和血管形成，从而减少肿瘤血管化。这种双重性强调，γδ T细胞在血管生成中的角色是背景依赖的，因为它们由TME内的局部线索决定。

4.2.3 Induction of Immunosuppressor Cells

调节性γδ T细胞还招募并激活额外的免疫抑制细胞，如MDSCs和常规Tregs；因此，它们加强了一个免疫抑制网络。这些相互作用建立了一个显著抑制的环境，使肿瘤能够逃避免疫检测。这些额外免疫抑制元素的包含表明，调节性γδ T细胞在协调针对免疫攻击的多方面防御策略中至关重要，从而使增强抗肿瘤免疫的尝试复杂化。

4.2.4 Modulation of ICD Molecules

调节性γδ T细胞操作的另一个关键组成部分是免疫检查点分子的控制。表达检查点分子如PD-1和CTLA-4的调节性γδ T细胞可能会阻断效应T细胞的激活，因此防止免疫逃逸。虽然CD39和CD73有助于将ATP转化为腺苷，从而通过代谢干扰促进免疫抑制，但关键的表面分子如CTLA-4和PD-1会阻断共刺激信号。调节性γδ T细胞通过激活检查点途径，以与肿瘤细胞类似的方式行为，肿瘤细胞利用这些机制来逃避免疫攻击。特别是，长时间的PD-1信号传导已被证明会导致T细胞耗竭，从而损害细胞毒性能力和细胞因子产生。尽管这些现象主要用αβ T细胞来解释，但新的研究指出类似的过程影响γδ T细胞的可塑性及其向调节表型的转变。此外，包括miR-28和miR-138在内的microRNAs以及PD-1表达的表观遗传控制者也受到关注。因此，γδ T细胞作为癌症进化与治疗成功之间相互作用的关键调节者出现。

4.2.5 Interaction With Stromal Cells

γδ T细胞与TME内基质细胞（包括成纤维细胞、内皮细胞和癌症相关成纤维细胞（CAFs））的相互作用显著影响肿瘤免疫。通过分泌细胞因子包括IFN-γ、TNF-α和IL-17（这些反过来改变细胞外基质（ECM）、血管生成和免疫细胞运输），γδ T细胞可以影响CAFs的激活和表型极化。例如，γδ T细胞来源的细胞因子可能刺激或抑制CAFs，从而影响重塑ECM和促进肿瘤生长的能力。此外，与内皮细胞的相互作用影响血管完整性和通透性，这要么有助于为肿瘤细胞建立免疫特权位置，要么增强免疫入侵到肿瘤中。通过直接的细胞间相互作用和免疫调节化学物质（包括TGF-β、IL-6、CXCL12和精氨酸酶）的分泌——所有这些都促进免疫逃避和降低γδ T细胞介导的细胞毒性——CAFs也可能降低γδ T细胞活性。CAF来源的CXCL12已在胰腺肿瘤中被识别，可将效应T细胞隔离 away from 肿瘤巢，因此抑制有效的肿瘤细胞 killing。同样，特定类型的CAFs，如表达MHC II类的抗原呈递CAFs（apCAFs），可能直接或间接地以抗原依赖性方式改变T细胞反应，因此直接或间接地影响γδ T细胞激活。γδ T细胞与CAFs之间的这些双向相互作用不仅影响肿瘤进展和治疗抵抗，而且为旨在重编程免疫抑制基质以增强抗肿瘤免疫的治疗干预提供了有趣的方向。

5 γδ T Cells and TME Crosstalk

5.1 Bidirectional Interaction Between γδ T and Other Immune Cells in TME

γδ T细胞在TME内发生的动态相互作用中至关重要，它们既影响也被多种免疫细胞影响。这些相互作用对于发展针对恶性肿瘤的全面免疫反应至关重要，并且可能具有促肿瘤和抗肿瘤效果。例如，γδ T细胞显著影响巨噬细胞的极化，导致促炎（M1）或抗炎（M2）表型，这取决于细胞因子释放的背景。M1巨噬细胞通过释放促炎细胞因子增强抗肿瘤反应，而M2巨噬细胞可能通过增加免疫抑制和组织重塑促进肿瘤生长。γδ T细胞与树突状细胞（DCs）的相互作用至关重要。γδ T细胞可以促进树突状细胞的成熟并增强它们的抗原呈递，从而使常规T细胞的激活成为可能。这种双向接触增强了适应性免疫反应，因为树突状细胞也分泌细胞因子如IL-12和IL-23，这些放大了γδ T细胞的效应能力，特别是在抗肿瘤免疫中。最近的发现表明，γδ T细胞可以通过CD