血管生成素样蛋白8通过JNK信号通路调控巨噬细胞糖原代谢与极化在细胞因子风暴综合征中的作用机制及治疗新策略

本研究针对细胞因子风暴综合征(CSS)高死亡率难题，发现肝脏分泌的血管生成素样蛋白8(Angptl8)在LPS诱导的CSS中显著上调。研究人员通过基因敲除和中和抗体实验证实，Angptl8通过激活JNK信号通路促进巨噬细胞糖原代谢和M1极化，抑制M2极化。靶向Angptl8可显著改善CSS症状，为病毒感染和免疫治疗相关CSS提供了新型治疗策略。

　　

细胞因子风暴综合征(CSS)是一种危及生命的全身性炎症状态，在COVID-19大流行期间死亡率高达25%。目前临床采用抗生素、激素、呼吸机等综合治疗手段，但过度使用会带来器官损伤等严重并发症。CSS的核心发病机制与巨噬细胞过度活化密切相关——当M1型促炎巨噬细胞过度分泌炎症因子，而M2型抗炎巨噬细胞功能不足时，就会导致炎症失控。肝脏作为免疫应答器官，通过分泌肝因子调控巨噬细胞活化，例如纤维细胞生长因子21(FGF-21)被证明可通过抑制巨噬细胞活化缓解脓毒症肝损伤，但其半衰期短限制了临床应用。这促使科学家寻找能精细调控巨噬细胞炎症活化的新型肝因子。

发表在《Cell & Bioscience》的研究发现，血管生成素样蛋白8(Angptl8)在LPS诱导的CSS模型中表达显著上调。研究人员通过Angptl8基因敲除小鼠模型、流式细胞术、RNA测序、糖原检测（PAS染色和TEM分析）以及JNK信号通路抑制剂实验，系统揭示了Angptl8在CSS中的关键作用机制。

Angptl8缺失改善CSS小鼠生存率并抑制炎症反应

研究人员给Angptl8基因敲除(Angptl8^-/-)小鼠注射高剂量LPS(25 mg/kg)建立CSS模型。结果显示：

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  Angptl8^-/-小鼠生存率显著提高至60%（WT小鼠全部死亡）
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  血清促炎细胞因子(TNF-α、IL-6、IFN-γ)水平显著降低
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  肝脏、脾脏和骨髓中Tnf-α、Il-6、Il-1β和Inos mRNA表达下降
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  H&E和TUNEL染色显示肝细胞坏死和炎症细胞浸润明显减轻
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  脾脏白髓红髓界限模糊和淋巴细胞坏死得到改善

Angptl8调控巨噬细胞极化平衡

通过流式细胞术分析发现：

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  Angptl8缺失使骨髓和脾脏中CD86⁺ M1巨噬细胞分别减少14.7%和12.0%
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  CD206⁺ M2巨噬细胞分别增加39.4%和7.5%
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  重组Angptl8蛋白以剂量依赖性方式促进BMDMs向M1极化
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  Angptl8显著抑制IL-4诱导的M2极化

Angptl8通过糖原代谢调控巨噬细胞极化

RNA-seq分析显示Angptl8缺失影响糖原代谢和炎症反应通路：

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  PAS染色和TEM显示Angptl8缺失减少LPS诱导的糖原积累
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  糖原合成酶(Gys1)和糖原分解酶(Pygm)表达下调
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  糖原磷酸化酶抑制剂(GPI)阻断Angptl8诱导的M1极化
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  Angptl8增加细胞内乳酸产生，促进炎症表型

JNK磷酸化介导Angptl8效应机制

机制研究表明：

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  KEGG分析显示JNK信号通路显著富集
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  重组Angptl8增强JNK磷酸化水平
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  JNK抑制剂SP600125阻断Angptl8诱导的糖原代谢和M1极化
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  SP600125逆转Angptl8对M2极化的抑制作用
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  Angptl8通过JNK信号抑制PPARα表达，影响脂质代谢

Angptl8中和抗体治疗潜力

治疗应用研究表明：

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  中和抗体显著提高LPS小鼠生存率至60%
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  降低多器官损伤指标(ALT、AST、肌酐、BUN、ANP、BNP)
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  改善肝、脾、肾、心、肺组织病理学变化
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  体内无毒副作用，具有良好安全性

本研究首次揭示Angptl8作为连接代谢与免疫的关键因子，通过JNK-糖原代谢轴调控巨噬细胞极化平衡。研究人员不仅阐明了Angptl8在CSS中的病理机制，还开发出具有治疗潜力的中和抗体，为临床治疗CSS提供了新策略。鉴于细胞因子风暴在病毒感染和免疫治疗不良反应中的重要作用，靶向Angptl8可能为改善患者预后、降低发病率和死亡率提供新的治疗途径。该研究创新性地从代谢-免疫交叉对话的角度揭示了CSS的新机制，为代谢免疫学领域提供了重要理论基础。