综述：驯服脂肪肝：牛磺酸能否对抗MASLD中的代谢功能障碍？

本综述深入探讨了牛磺酸在对抗代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）中的潜力。文章系统阐述了MASLD的发病机制，特别是肠道-肝脏轴、脂质代谢紊乱、氧化应激及免疫调节的核心作用，并指出当前诊断与治疗面临的挑战。重点分析了牛磺酸作为一种天然氨基酸，如何通过调节胆汁酸代谢、改善胰岛素抵抗（IR）、减轻内质网应激、调控细胞死亡（如细胞焦亡、铁死亡）以及重塑肠道菌群等多种机制，多靶点地干预MASLD的进展。该文为开发基于牛磺酸的MASLD新疗法提供了重要的理论依据和新的研究方向。

　　

引言

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD），原名非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），是全球最流行的慢性肝病，影响着全球约四分之一的人口，估计患者数量高达十亿。MASLD的特征是肝脏中过度的脂质堆积，其病理进程可从单纯的肝脂肪变，进展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝纤维化，甚至肝细胞癌（HCC）。尽管研究广泛，MASLD的分子机制尚未完全阐明，且目前尚无获批的有效靶向药物。当前，基于“多重打击”假说来理解MASLD的发病机制，该假说涵盖了肝脏脂质代谢紊乱、内质网应激、胰岛素抵抗和肠道菌群失调等多个方面。其中，肠道-肝脏轴的概念日益受到重视，它强调了肝脏和肠道之间通过门静脉和胆道系统进行的营养物质和信号的双向交流。因此，肠道菌群失调、菌群代谢物改变以及肠道屏障功能受损，都可能对肝脏造成损害。

牛磺酸的生理学

牛磺酸（2-氨基乙磺酸）是一种含硫氨基酸，是体内最丰富的氨基酸之一，约占体重的0.1%。它可以通过饮食摄入和内生合成（主要发生在肝脏）两种途径获得。牛磺酸在胆汁酸结合中起着至关重要的作用，形成牛磺胆酸（TCA）等胆汁盐，这不仅促进了膳食脂肪的吸收，也增强了胆汁酸的溶解度。结合型胆汁酸进入肠道后，可被具有胆汁盐水解酶（BSH）活性的肠道细菌（如乳杆菌、双歧杆菌）去结合，释放出牛磺酸，使其在肠道中发挥重要作用。牛磺酸因其细胞保护作用而备受关注，它能维持正常的电子传递链，保存谷胱甘肽储备，上调抗氧化反应，增强膜稳定性，减少炎症并防止钙积聚。

肠道-肝脏轴与MASLD

肠道-肝脏轴在MASLD的进展中扮演着核心角色。肠道屏障（包括黏液层、上皮紧密连接、免疫防御等）的完整性对于防止细菌和毒素进入门静脉血并抵达肝脏至关重要。当屏障功能受损时，微生物产物（如脂多糖LPS）易位，导致代谢性内毒素血症，通过激活Toll样受体4（TLR4）等途径，触发低度慢性炎症和胰岛素抵抗。

肠道菌群代谢物，如短链脂肪酸（SCFAs）、胆汁酸（BAs）等，不仅能调节先天免疫（如巨噬细胞极化）和适应性免疫，还能通过表观遗传修饰（如DNA甲基化、组蛋白修饰）影响宿主基因表达，重编程肝脏的代谢和炎症状态。例如，SCFAs通过抑制组蛋白去乙酰化酶（HDACs）来影响基因转录。肝脏内的免疫细胞网络，特别是库普弗细胞（KCs）和单核来源的巨噬细胞（MoMFs），在MASLD相关的炎症启动和持续中起着关键作用。

牛磺酸缓解MASLD的机制

牛磺酸与脂质代谢

肝脏脂质代谢失衡是MASLD的始动环节。牛磺酸可通过多种途径调节胆固醇和甘油三酯代谢。它能够诱导胆固醇7α-羟化酶（CYP7A1）的表达，这是胆汁酸合成的限速酶，从而促进胆固醇向胆汁酸的转化和排泄。其作用机制涉及下调成纤维细胞生长因子21（FGF21）并抑制细胞外信号调节激酶（ERK）磷酸化，从而解除对肝细胞核因子4α（HNF4α）的抑制，进而上调CYP7A1转录。牛磺酸还能上调去乙酰化酶SIRT1，促进过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）、肝X受体β（LXR-β）等的去乙酰化激活，并通过激活AMP依赖的蛋白激酶（AMPK）直接抑制固醇调节元件结合蛋白-1c（SREBP-1c）的活性，减少脂肪生成基因如脂肪酸合酶（FAS）和硬脂酰辅酶A去饱和酶1（SCD1）的表达。

牛磺酸与氧化应激

氧化应激是推动单纯脂肪变向NASH进展的关键因素。牛磺酸是经典的自由基清除剂，能有效清除过氧自由基、一氧化氮和超氧阴离子。在脂肪肝模型中，牛磺酸能降低丙二醛（MDA）和氧化型谷胱甘肽（GSSG）水平，提高还原型谷胱甘肽（GSH）水平和超氧化物歧化酶（SOD）活性。其抗氧化机制与激活Kelch样ECH关联蛋白1（Keap1）/核因子E2相关因子2（Nrf2）通路密切相关。牛磺酸可与Keap1结合，促使Nrf2易位至细胞核，启动抗氧化酶（如SOD、谷胱甘肽过氧化物酶GPx）的表达。此外，牛磺酸通过上调线粒体融合蛋白（Mfn1, Mfn2, OPA1）和下调裂变蛋白（FIS1, Drp1）来维持线粒体动力学平衡，并通过PPARγ共激活因子1α（PGC-1α）促进线粒体生物发生，增强脂肪酸的β-氧化。

牛磺酸与胰岛素抵抗

胰岛素抵抗（IR）是MASLD的核心病理生理改变之一。牛磺酸可通过减轻氧化应激，阻断c-Jun N-末端激酶（JNK1）通路活化，从而改善FFA诱导的肝脏IR。临床研究显示，牛磺酸补充剂能降低糖尿病患者血清胰岛素、MDA、肿瘤坏死因子（TNF）和高敏C反应蛋白（hs-CRP）水平。牛磺酸结合的胆汁酸，如牛磺熊去氧胆酸（TUDCA），可以通过影响法尼醇X受体（FXR）-成纤维细胞生长因子15（FGF15）轴等途径改善胰岛素敏感性。

牛磺酸与免疫细胞的抗炎作用

牛磺酸能调节免疫反应。饮食补充牛磺酸可促进巨噬细胞向抗炎的M2表型极化，从而抑制炎症并改善胰岛素敏感性。在中性粒细胞中，牛磺酸可与次氯酸（HOCl）反应生成N-氯代牛磺酸（TauCl），有效清除HOCl，保护吞噬细胞免受自身氧化损伤。TauCl还能通过修饰Keap1上的半胱氨酸残基，激活Nrf2通路，上调血红素氧合酶-1（HO-1）表达，增强巨噬细胞对凋亡中性粒细胞的清除（efferocytosis），促进炎症消退。

牛磺酸与肠道-肝脏轴

牛磺酸与肠道菌群存在密切互动。补充牛磺酸可以改变肠道微生物组成，增加毛螺菌科（Lachnospiraceae）和瘤胃球菌科（Ruminococcaceae）等有益菌的丰度，促进短链脂肪酸（SCFAs）的产生。同时，牛磺酸能增强肠道屏障功能，增加杯状细胞数量和功能，刺激上皮细胞生长，并增加紧密连接蛋白的表达，从而降低肠道通透性，减少内毒素易位。牛磺酸还能促进硫还原菌的生长，其代谢产生的硫化物可抑制病原菌的需氧呼吸，增强定植抗力。

牛磺酸与调节性细胞死亡（RCD）

肝细胞死亡是MASLD进展中的重要事件。牛磺酸对多种RCD形式具有调控作用。

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  细胞自噬：牛磺酸对自噬具有双向调节作用。在某些情况下，它可通过调节STX17等SNARE蛋白促进自噬流，清除受损细胞器；而在另一些情况下，它又可通过激活PPARγ- mechanistic target of rapamycin complex 1 (mTORC1) 通路抑制过度自噬，保护细胞。
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  细胞焦亡：牛磺酸可通过抑制硫氧还蛋白相互作用蛋白（TXNIP）/NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）炎症小体通路，降低caspase-1的活化以及gasdermin D（GSDMD）的切割，从而抑制巨噬细胞和肝细胞的焦亡。牛磺酸还能减轻内质网应激（通过抑制IRE1α、PERK等通路），间接抑制NLRP3炎症小体的激活。
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  细胞凋亡：牛磺酸能降低促凋亡蛋白Bax和cleaved caspase-3的表达，提高抗凋亡蛋白Bcl-2的水平，对抗镉、辐射等因素诱导的肝细胞凋亡。
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  其他RCD：研究表明，牛磺酸纳米颗粒可通过上调溶质载体家族7成员11（SLC7A11）和谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）的表达，抑制铁死亡。此外，牛磺酸衍生物TauCl可能通过上述机制参与免疫原性细胞死亡（ICD）的调节。

MASLD的早期诊断与天然产物治疗

MASLD的早期诊断至关重要。肝活检虽是金标准，但具有侵入性。非侵入性诊断方法日益受到关注，如SAFE评分、FIB-4、NFS、APRI以及振动控制瞬时弹性成像（VCTE，如FibroScan）和磁共振弹性成像（MRE）等。对于NASH的诊断，NIS4（包含miR34a、HbA1c、α2-巨球蛋白A2M和YKL-40等生物标志物）等血液检测模型显示出良好的应用前景。

当前MASLD的治疗策略包括生活方式干预（饮食、运动）、代谢手术以及药物疗法（如GLP-1受体激动剂、FXR激动剂、PPAR激动剂等）。天然产物（NPs）因其高可持续性、低副作用和多靶点作用的特点，为MASLD治疗提供了新的方向。黄酮类、多酚、萜类、生物碱等天然产物可通过调节脂代谢、抗氧化、抗炎等途径发挥作用。牛磺酸作为一种可通过饮食获取的天然氨基酸，虽不直接参与蛋白质合成，但其在心血管健康、抗衰老、神经保护和新陈代谢调节方面的益处已有大量流行病学证据支持。尽管目前尚无专门针对MASLD的牛磺酸临床III期试验，但其在肝移植患者中改善精神障碍的临床试验结果为未来研究提供了信心和启示。

结论

牛磺酸通过调节脂质代谢、减轻氧化应激和内质网应激、改善胰岛素抵抗、调控免疫炎症反应、影响多种细胞死亡方式以及重塑肠道菌群和增强肠道屏障功能，在多方面展现出对抗MASLD进展的潜力。将其胆汁酸结合和抗氧化作用与肠道-肝脏轴理论相结合，牛磺酸辅助治疗有望从机制上降低内毒素负荷，减轻肝脏炎症反应，并改善脂质处理能力。然而，目前支持其疗效的临床研究仍然有限，需要更多高质量的随机对照试验来确定其在不同阶段MASLD患者中的有效性、安全性、最佳剂量和治疗方案。未来的研究应着重阐明牛磺酸作用的具体分子通路，特别是其对肠道-肝脏轴和免疫代谢的精细调控，以期将其成功整合到MASLD的综合治疗策略中。