长链非编码RNA MIR4435-2HG通过IQGAP3/Ras/ERK/CREB通路调控膀胱癌进展与铁死亡

《The FASEB Journal》：The lncRNA MIR4435-2HG Modulates Bladder Cancer Progression and Ferroptosis Through the IQGAP3/Ras/ERK/CREB Pathway

来自国内的研究人员针对膀胱癌高复发率及铁死亡调控机制不明的问题，开展MIR4435-2HG通过IQGAP3/Ras/ERK/CREB轴调控肿瘤进展的研究，发现其过表达促进癌细胞增殖、迁移并抑制铁死亡，而敲低或联合ERK抑制剂SCH772984与铁死亡诱导剂RSL3可协同抑制肿瘤，为膀胱癌靶向治疗提供新策略。

　　

长链非编码RNA（lncRNA）MIR4435-2HG在膀胱癌（BCa）进展和铁死亡（ferroptosis）调控中扮演关键角色。通过生物信息学分析TCGA-BLCA数据集（402例肿瘤、19例正常样本），发现MIR4435-2HG在肿瘤组织中显著高表达（log₂FC=3.21, p<0.0001），且与患者生存率降低相关（HR=1.68, p=0.006），并富集于基底亚型。

体外实验中，过表达MIR4435-2HG促进膀胱癌T24细胞的迁移、侵袭和增殖，上调Ki-67和细胞骨架相关蛋白4（CKAP4）表达，而敲低MIR4435-2HG则逆转这些效应。机制上，MIR4435-2HG激活IQGAP3/Ras/ERK/CREB信号轴，降低IQGAP3、Ras、ERK和CREB蛋白水平，同时抑制铁死亡标志物——丙二醛（MDA）、脂质过氧化（LPO）和活性氧（ROS）的生成。

在皮下异种移植模型中，过表达MIR4435-2HG显著加速肿瘤生长，而敲低则抑制肿瘤体积和重量。铁死亡激活剂RSL3在敲低和过表达模型中均进一步抑制肿瘤进展，且与ERK抑制剂SCH772984联用可协同抑制MIR4435-2HG过表达肿瘤的生长。体内外实验一致表明，MIR4435-2HG通过调控IQGAP3/Ras/ERK/CREB轴和铁死亡标志物（ROS、MDA、LPO、谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4））促进恶性肿瘤进展和铁死亡抵抗。使用SCH772984处理过表达细胞后，蛋白水平和细胞活力进一步下降；值得注意的是，RSL3在所有实验条件下均降低IQGAP3、Ras、ERK、CREB和GPX4水平。

这些结果揭示MIR4435-2HG是膀胱癌进展和铁死亡调控的核心分子，靶向该lncRNA可能为膀胱癌治疗提供新策略。