多组分体力活动对老年人脑健康与可塑性的影响：基于BrainAGE与体素形态测量的随机对照研究

《Human Brain Mapping》：Physical Activity and BrainAGE: Exploring the Impact on Brain Health and Plasticity in Older Adults

本文探讨了多组分体力活动对老年人脑老化（BrainAGE）及脑结构的影响，通过随机对照试验发现，体力活动组BrainAGE显著降低，且基线心肺适能（CRF）较低者获益更明显。研究支持BrainAGE作为脑健康干预的敏感生物标志物，并提示基线CRF水平可能影响训练反应性，为制定个性化运动干预策略提供了神经影像学证据。

　　

引言

全球老龄化人口持续增长，预计到2030年将超过14亿，2050年达到21亿，这使得与年龄相关的认知衰退成为重大公共卫生挑战。认知障碍显著降低老年人生活质量，因此迫切需要能增强神经保护的干预措施。证据表明，神经认知障碍源于损害神经元环境、破坏大脑可塑性的病理过程，而有益的生活方式因素——特别是体力活动——可能通过增强大脑可塑性来支持神经保护。

神经影像学研究报道了体力活动与负责基本认知功能脑区体积之间的正相关关系，但多数证据来自横断面研究，随机对照试验（RCT）的结果仍然有限。近期一项涵盖五个欧洲队列的大规模分析发现，自报体力活动与关键脑区体积无显著关联，这对捕捉脑活动关系的测量敏感性提出了质疑。这凸显了需要更严格的实验设计来建立因果关系，并深化我们对心肺适能（CRF）与脑健康关系的理解。本研究直接针对这一空白，使用BrainAGE等敏感生物标志物，考察结构化体力活动干预对老年人脑结构和老化的影响。BrainAGE基于结构MRI数据，估计个体实际年龄与预测脑年龄之间的差异，是脑健康和老化的重要标志。

CRF是连接体力活动与脑健康的潜在机制之一，可通过最大摄氧量（V?O_2max）衡量，反映剧烈运动期间的最大耗氧率。V?O_2max是身体素质和心血管健康的公认标志。尽管较高V?O_2max与更好的整体健康结果相关，但其与脑结构和脑老化的关系仍不甚明确。

在老年人中，研究显示CRF与皮质灰质区域（包括前额叶皮层、前扣带回、外侧顶叶和外侧颞叶皮层）存在正相关。一项针对健康老年参与者的纵向研究发现，经过9年随访，体力活动与多个脑区体积增加相关。近期研究还表明，较高的身体素质与更好的白质完整性和微结构有关。

非侵入性脑成像和计算方法的进步推动了脑健康及其与体力活动相关结构改变的研究。一个有前景的方向是使用如“脑年龄差距估计（BrainAGE）”的生物年龄标志，该标志在机器学习框架中从MRI数据衍生而来。BrainAGE通过估计BrainAGE并揭示老化模式，为个体脑健康提供了独特见解。有研究显示生活习惯显著影响脑老化，解释了即使在没有神经退行性疾病的人群中老化也存在差异的原因。一些研究发现每日步数与更年轻外观的大脑呈正相关，尤其在女性中，但其他研究如Wing等人未发现运动对BrainAGE的显著影响，突显了研究结果的可变性。尽管这些生物标志物潜力巨大，但其与规律体力活动和脑结构的关联仍不清楚。

本文报告了在单中心、单盲、随机活动对照的“FIT4BRAIN”试验中，应用由有氧、平衡和协调练习组成的多组分体力活动练习的效果。

结果

参与者特征

在最初随机分组的92名参与者中，69人接受了MRI评估并被纳入本次分析（体力活动组[PAG]：36人；主动对照组[CON]：33人）。由于数据缺失，BrainAGE分析基于68名参与者，而所有其他分析，包括V?O_2max和脑体积测量，均使用69名参与者进行。由于当前分析是对原始样本子集进行的，我们测试了组间基线特征的差异。随机化程序导致组间在年龄、BMI、教育年限、ACE-III分数和性别分布上具有可比性。

干预前后测量

在整个样本中，PAG和CON之间在心肺适能（CRF）变化上未发现显著组间差异。然而，探索性组内分析表明，PAG在干预后的CRF值较高，而CON没有变化。鉴于本次分析基于69名参与者的子集，我们单独报告了本研究的CRF值。基线和干预后标准化的V?O_2max值（z分数；无量纲）以及脑体积指标分别总结于表中。

BrainAGE分析

为可视化初始和干预后的BrainAGE分布，我们生成了整个队列基线和随访BrainAGE值的箱线图，按组分开。基线时，两组显示出相似的中位BrainAGE值，表明在相对于实际年龄的脑健康起始点可比。随访时，体力活动组（PAG）显示BrainAGE明显减少，而对照组（CON）随时间变化最小。可视化的分布提供了研究期间每组BrainAGE趋势的概览。

PAG组BrainAGE的平均变化为-0.713（SD=6.42），而CON为0.295（SD=7.35）。基线和随访的摘要统计量以及计算的纵向变化呈现于表中。这些结果表明PAG组在BrainAGE上有更明显的改善。

为评估干预对BrainAGE随时间的影响，我们进行了一系列回归分析。主要线性模型包括组别（PAG vs. CON）、性别、V?O_2max变化和基线标准化V?O_2max。该模型揭示了组别与BrainAGE变化之间存在统计学显著关联（β=1.101, p=0.041），表明PAG组参与者相比CON经历了更大的BrainAGE减少。然而，V?O_2max变化不是显著预测因子（β=0.119, p=0.284），表明其他因素可能贡献了观察到的组效应。为探索潜在的调节效应，在额外模型中包含了交互项（V?O_2max变化×组别、V?O_2max变化×性别、组别×性别以及三向交互）。这些交互均未达到统计学显著性，表明干预对BrainAGE的影响在性别和V?O_2max变化水平上是一致的。

图2进一步用BrainAGE变化的箱线图说明了这一发现，显示PAG减少而CON变化极小。详细的统计结果提供在附表S1a–c中。此外，为与VBM亚组分析保持一致，在PAG内按基线V?O_2max四分位数进行了分层回归模型。这些模型未揭示统计学显著效应，但为完整起见包含在附表S2a,b中。

体素形态测量（VBM）发现

为研究干预后的结构脑变化，使用CAT12进行了体素形态测量（VBM）分析。首先对灰质（GM）差异图像（随访减基线）应用全因子设计，比较PAG和CON。该分析未揭示PAG和CON之间GM体积变化的显著组间差异。我们接下来探索了PAG内基线体能水平是否调节干预效果。根据基线V?O_2max将PAG参与者分层为四分位数，并使用这些四分位数作为分组因子进行第二次VBM分析，采用全因子设计。在比较Q1（最低V?O_2max）与Q2（次低V?O_2max）的对比中发现了显著结果，Q1的GM体积增加在无阈值集群增强（TFCE）家族错误率（FWE）校正p<0.05下存活。效应大小估计表明Q1和Q2之间对于显著集群存在中等差异（集群1：g=0.60 [-0.38, 1.57]；集群2：g=0.75 [-0.23, 1.74]），尽管宽置信区间反映了小样本量（每组n=9）。

这些发现表明基线体能水平较低的参与者对干预表现出更大的神经解剖可塑性。显著集群位于左伏隔核区、左腹侧间脑（DC）、左基底前脑、右胼胝体下区和右伏隔核区。在传统与老化相关的区域（如海马体）未观察到显著变化。额外的亚组分析，包括仅女性分析，未产生显著效应。

讨论

本研究调查了为期八周的多组分体力活动干预对老年人BrainAGE和结构脑变化的影响。我们的发现强调了规律体育锻炼缓解年龄相关脑变化的潜力，在体力活动组（PAG）中观察到与主动对照组（CON）相比BrainAGE显著减少。由于这些效应未发现与心肺适能（CRF）变化相关，其他机制似乎贡献了干预的益处。

BrainAGE作为脑健康的敏感生物标志物

PAG组BrainAGE的显著减少表明体力活动可能对脑健康产生有益影响，反映在脑老化的减缓上。这一发现与先前将体力活动与改善脑结构和功能联系起来的研究一致。BrainAge作为从先进机器学习算法衍生的脑结构复合测量，似乎足够敏感以检测这些细微的神经生物学变化。我们的结果支持体力活动影响脑老化的潜力，并强化了其作为评估干预效果结果测量的价值。

结构脑变化与基线CRF

体素形态测量（VBM）分析未揭示体力活动组和主动对照组之间灰质体积变化的显著组间差异。这一无效发现可能反映了干预持续时间相对较短，或由于我们队列中 already high baseline fitness levels 的天花板效应。虽然海马体等老化相关脑区在此背景下被频繁研究，但在那些区域未观察到显著结构变化。

为探索基线体能水平是否调节结构脑变化，我们根据干预前V?O_2max在体力活动组内进行了额外分析。仅在两个最低体能四分位数的对比中观察到灰质体积变化的显著差异。集群位于包括伏隔核区、腹侧间脑和基底前脑的区域。

虽然这些区域与情感和奖励相关处理——特别是动机、调节和强化学习——相关联，但需要进一步研究以阐明它们在体力活动诱导神经可塑性中的确切作用。这些发现初步表明基线心肺适能可能影响对运动干预的反应性。然而，鉴于PAG和CON之间缺乏组间差异，此类亚组效应应谨慎解读。

局限性与未来方向

虽然我们的发现强调了体力活动对脑健康的益处，但应承认几个局限性。干预持续时间相对较短以及我们队列的高基线体能水平可能限制了检测更明显效应的范围。此外，我们的小样本量和基线特征的同质性限制了发现的普适性。未来研究应招募更大、更多样化的队列，并延长干预持续时间以捕捉更广泛和长期的益处。调查其他生物标志物和中介物对于理解体力活动对脑健康的多方面效应也至关重要。

材料与方法

参与者与研究设计

本研究使用了来自耶拿大学医院/弗里德里希·席勒大学进行的单中心、单盲、随机、主动对照干预研究的T1加权MR图像。主要目的是调查体力活动对老年人脑健康和认知的影响。共招募92名60-75岁健康参与者，排除标准包括精神或神经系统疾病、认知障碍以及过量酒精或药物消耗。基线评估包括神经认知测试、结构和功能脑成像、心肺适能测试和肠道微生物组采样。还记录了人体测量指标（如体重、身高和腰围）、次最大运动心率和静息条件下的心率变异性。为最小化心血管风险，参与者在开始干预前接受了医学检查。参与者被随机分为多组分训练组或主动对照组。两组均遵循为期八周的干预计划，时间承诺相等。所有干预组件和评估完全在线进行。干预后，所有评估重复进行。

体力活动组（PAG）从事有氧运动（中高强度步行）、平衡练习（瑜伽）和协调练习（杂耍），旨在改善心肺适能（V?O_2max和次最大运动心率）。主动对照组（CON）进行渐进式肌肉放松练习并收听关于老化的播客，旨在平衡时间承诺而不针对体能改善。

本次分析聚焦于MRI衍生的BrainAGE变化和结构脑变化。所有结果测量的全面描述可在试验方案论文中找到。

心肺适能评估

如所述，心肺适能（CRF）通过使用电子制动自行车测力计在受控实验室环境中，通过次最大Ekblom Bak自行车测试预测最大摄氧量（V?O_2max）来评估。在8分钟测试中，参与者保持60-65 RPM的恒定踏频。初始4分钟在固定低功率输出30瓦，随后4分钟在更高的、 individually tailored 功率输出，目标感知用力水平约为Borg 6-20量表的14。每分钟记录感知用力程度（RPE）评级。连续监测心率，并在休息、每个运动阶段最后一分钟以及测试停止后1和3分钟收集毛细血管乳酸血样。使用性别特定方程预测V?O_2max，纳入年龄、运动心率在预定低标准功率输出（30 W）和更高 individually chosen 功率输出之间的差异。运动测试第二阶段最后2分钟的心率被定义为“次最大运动心率”，因此用作心肺适能的第二指标。此外，使用6分钟步行测试估计CRF，参与者沿指定20米路线尽可能覆盖距离。连续监测次最大运动心率和距离，并在试验后1和3分钟进行后测评估，包括血样和主观力竭评分。最后，使用非运动-based预测模型，指定运动习惯、人体测量指标和静息坐位心率来估计个体的V?O_2peak，以mL·kg^-1·min^-1表示，即根据体重调整。对于所有统计分析和描述性总结，V?O_2max值被z标准化（无量纲）以解释年龄和性别相关差异。

MRI扫描采集与预处理

本研究所有检查在3.0-T MR扫描仪上进行，以获得回波平面T2*加权图像体积（EPI）和轴向T1加权结构图像。收集T1加权解剖3D图像，扫描参数如下：TR=2.25 s, TE=3.03 ms, 反转时间TI=900 ms, 视野FoV=256×256 mm², 翻转角=9°, 体素分辨率=1×1×1 mm³, 176个轴向切片。

所有神经影像MR数据使用计算解剖学工具箱（CAT12.8.2）和统计参数映射（SPM12）在MATLAB 18a下进行处理和分析。使用CAT12的纵向预处理流程，优化用于检测小体积变化（如脑可塑性、神经可塑性工作流），采用默认设置。个别预处理步骤的详细描述可在CAT12手册中找到。

对于每位参与者，基线和随访图像被配准，然后在整个样本中重新对齐。预处理工作流程包括偏置校正、图像分割为脑脊液、白质和灰质，以及使用Shooting配准转换到MNI空间。使用CAT12的cat_stat_diff函数生成Delta图像（即“随访”减“基线”）。这些图像用6-mm高斯FWHM核平滑，为后续统计分析做准备。鉴于我们分析的重点，我们没有直接使用基线图像，而是专注于delta图像。使用delta图像的优势在于它允许更直接地与其他参数进行回归分析，同时保持研究的纵向性质。通过分析时间点之间的变化而非静态图像，我们可以更有效地评估干预随时间对脑结构的影响。

BrainAGE估计

在本研究中，我们采用了文献中概述的新近更新的BrainAGE框架，该框架承诺比其前身具有更高的准确性。该高级框架利用通过共轭梯度法优化的高斯过程回归（GPR），并结合模型集成以减少过拟合并优化预测性能。对于预处理，实施了包括平滑、下采样和主成分分析（PCA）的降维技术。模型集成在灰质（GM）和白质（WM）的仿射配准片段上训练，每个模型在预处理参数上变化以微调准确性。GPR配置了线性协方差函数、设置为100的常数均值函数和高斯似然函数，超参数调整为-1。使用线性项对BrainAGE估计中的年龄偏差进行调整，遵循Smith等人提出的方法。

统计分析

使用R（版本3.6.2）进行描述性统计和线性回归模型，同时在MATLAB VBM下使用CAT12进行统计分