综述：星形胶质细胞作为记忆的主动参与者

《Journal of Neurochemistry》：Astrocytes as Active Participants in Memory

本综述系统总结了星形胶质细胞在记忆过程中的前沿研究，挑战了传统上以神经元为中心的认知功能观点。文章详细阐述了星形胶质细胞通过调控神经递质（如谷氨酸、D-丝氨酸）、代谢产物（如乳酸）以及与多种生物分子（如糖皮质激素、ATP/腺苷）的相互作用，在记忆形成、巩固和提取中的关键作用。作者重点探讨了其通过钙离子（Ca2+）信号、结构可塑性以及各类受体（如GPCRs、NMDARs、肾上腺素能受体）影响突触可塑性的机制，并介绍了光遗传学、化学遗传学、钙成像和记忆印迹研究等先进技术如何推动该领域发展。最后，文章展望了靶向星形胶质细胞治疗记忆相关疾病的潜力。

　　

星形胶质细胞作为记忆的主动参与者

记忆是编码、存储和检索信息的基本认知过程。传统上，记忆研究主要集中于神经元及其连接。然而，近年来的研究证据表明，作为中枢神经系统中最丰富的细胞之一，星形胶质细胞不再是简单的支持细胞，而是信息处理的积极参与者，在调节突触传递、可塑性以及最终的记忆形成和巩固中扮演着关键角色。

星形胶质细胞通过神经递质调控实现其在记忆中的作用

近期研究揭示了星形胶质细胞如何以脑区特异性的方式检测、响应和调节神经递质信号，从而塑造整个大脑的记忆过程。在海马体（记忆形成的关键结构）中，星形胶质细胞通过感知神经递质和通过胶质递质释放调节神经元活动，积极参与突触传递。例如，来自蓝斑（LC）的去甲肾上腺素（NE）输入刺激星形胶质细胞的Ca²⁺活性，导致该区域星形胶质细胞释放谷氨酸和D-丝氨酸（NMDAR的共激动剂）。这两种分子尤为重要，因为谷氨酸是主要的兴奋性神经递质，而NMDA受体（NMDARs）与突触可塑性和记忆形成密切相关。星形胶质细胞释放谷氨酸和D-丝氨酸由星形胶质细胞α₁-肾上腺素能受体（α₁ARs）的激活触发，并影响NMDAR活性和记忆形成。

星形胶质细胞具有称为外周星形胶质细胞突起（PAPs）或“小叶”的精细结构，这些结构与突触功能密切相关。它们负责从突触清除神经递质（如谷氨酸），限制其扩散，并调节细胞外离子（如钾）浓度。情境恐惧条件反射（FC）诱导的海马神经元突触处的小叶回缩与增加的突触外谷氨酸扩散和恐惧记忆表达相关。星形胶质细胞小叶的结构可塑性已被证明与记忆形成有关。

星形胶质细胞与各种生物分子相互作用在记忆中的作用

星形胶质细胞通过多种机制促进记忆形成和巩固，包括代谢支持、应激反应、神经和胶质调节以及线粒体功能。

乳酸和糖原代谢

糖原是大脑中主要的能量储备，几乎完全由星形胶质细胞储存。糖原可以迅速分解产生代谢底物（即乳酸），作为神经元的能量来源以支持其功能。选择性抑制星形胶质细胞中的糖原代谢会损害多种记忆相关任务的学习。有趣的是，海马内注射L-乳酸可以挽救记忆缺陷并逆转可塑性变化。星形胶质细胞单羧酸转运体（MCTs）在乳酸穿梭中起关键作用。这些结果表明，星形胶质细胞来源的乳酸对于记忆巩固至关重要。

糖皮质激素

糖皮质激素是影响星形胶质细胞的肾上腺类固醇激素。星形胶质细胞特异性缺失糖皮质激素受体（GRs）的小鼠在听觉FC后，在新环境中对非强化条件刺激（CS+）表现出增加的冻结行为，显示正常的回忆过程被破坏，但恐惧消退不受影响。在条件性位置回避（CPA）范式中，情境恐惧记忆受损，但吗啡诱导的条件性位置偏好（CPP）不受影响，表明星形胶质细胞GRs在厌恶记忆形成中具有特定作用。

腺苷和ATP

当星形胶质细胞受到刺激时，它们可以释放ATP，ATP在细胞外空间分解成腺苷，然后与腺苷受体相互作用。近期研究探索了星形胶质细胞ATP/腺苷信号调节记忆过程的机制。在CA1区星形胶质细胞中光遗传学刺激Channelrhodopsin-2（ChR2）会导致情境FC测试中冻结时间减少。这种星形胶质细胞-ChR2激活诱导细胞外ATP浓度增加，ATP随后降解为腺苷。A₁受体（A₁Rs）似乎介导了情境恐惧记忆的减弱。

线粒体功能与氧化应激

氧化应激和线粒体功能与记忆之间的联系日益受到关注。老年小鼠表现出认知能力下降和径向臂水迷宫（RAWM）任务表现下降，同时伴有胰岛素样生长因子1受体（IGF1Rs）表达降低。敲低星形胶质细胞IGFRs会导致线粒体能量产生减少、活性氧物种产生增加以及葡萄糖和淀粉样蛋白β摄取受损。重要的是，IGFR缺陷会导致RAWM中出现更多错误。

星形胶质细胞通过可塑性影响记忆

可塑性是神经系统根据外部经验（如学习和创造记忆）在功能和结构上改变自身的能力。研究星形胶质细胞功能及其在可塑性中作用的一种方法涉及使用化学遗传学或光遗传学技术选择性激活这些细胞。

在CA1星形胶质细胞中化学遗传学激活Gq通路会增加自发突触事件的频率和强度，并诱导de-novo可塑性，即即使在没有任何直接神经元刺激方案的情况下，也足以在CA3-CA1突触诱导长时程增强（LTP）。这种增强是NMDAR依赖性的，即使在星形胶质细胞激活停止后仍持续存在，并由D-丝氨酸介导。在行为上，这种操作增强了T迷宫范式中的表现以及小鼠情境（而非线索）FC的获得。

Gq通路也可以通过光遗传学激活。例如，黑视蛋白是一种光敏G蛋白偶联光色素，可以特异性在星形胶质细胞中表达以触发其G蛋白依赖性Ca²⁺信号。对黑视蛋白的光刺激诱导CA1神经元兴奋性突触传递增加，并驱动海马长时程突触可塑性。光遗传学激活星形胶质细胞中的Gq通路可诱导可塑性，并显著改善新颖物体位置（NOL）任务、NOR和情境FC中的记忆表现。

连接蛋白43是星形胶质细胞之间形成间隙连接通道的膜蛋白。在基底外侧杏仁核（BLA）中阻断星形胶质细胞连接蛋白43半通道会降低突触后NMDAR依赖性电流并损害短期线索恐惧记忆。在前额叶皮层（PFC）中阻断连接蛋白43会阻碍延迟交替任务中的工作记忆。

此外，星形胶质细胞在调节突触形成和消除中发挥作用，这可以影响记忆过程。Ephrin-B1是一种作为EphB受体配体的膜结合蛋白。星形胶质细胞ephrinB1作为突触发生的负调节因子；因此，敲除它增强恐惧记忆，而过表达它损害情境记忆。

未来已来：研究记忆中星形胶质细胞的最新方法

Ca²⁺成像作为研究星形胶质细胞参与记忆的工具

星形胶质细胞中的Ca²⁺瞬变已被广泛用作星形胶质细胞活动和信号的指标。Ca²⁺成像可以在群体水平（例如，使用纤维光度测量的批量成像）或单细胞分辨率（例如，使用双光子显微镜）上进行。

在情境FC、回忆和消退期间使用光度法对BLA星形胶质细胞进行成像时，观察到星形胶质细胞Ca²⁺反应在记忆回忆期间调整到冻结行为的开始和终止，但在消退期间则不然。海马星形胶质细胞群体Ca²⁺活性的测量揭示了在工作记忆编码、维持和检索期间发生的变化。

光遗传学和化学遗传学操作作为研究星形胶质细胞在记忆中作用的工具

为了更深入地探索星形胶质细胞在记忆过程中的作用，必须能够以细胞类型、操作时间和地点特异性的方式控制它们的活动。光遗传学/化学遗传学操作利用光或药物调节细胞活动，允许在未经操作的其他生理情况下研究细胞激活或抑制的效果。

记忆印迹研究

记忆印迹是在记忆获取过程中形成并在回忆时必需的整个大脑范围内的细胞集合。近期研究开始探索星形胶质细胞在其形成和维持中的作用。CA1神经元印迹在近期和远程回忆之间保持稳定，并且在远程回忆期间抑制近期回忆的印迹会功能性损害记忆。此外，星形胶质细胞激活可以差异性地影响近期和远程记忆回忆，特别是它们对CA1→前扣带皮层（ACC）投射的影响。

结论

本综述总结的研究强调了星形胶质细胞在记忆过程中的关键作用，揭示了它们与神经递质、各种其他生物分子和不同神经环路的复杂相互作用。星形胶质细胞中的钙信号是其参与记忆过程的关键机制。星形胶质细胞来源的代谢物，特别是乳酸，在记忆巩固中起着至关重要的作用。星形胶质细胞蛋白质，包括连接蛋白、GPCRs和线粒体蛋白，对于正常的记忆功能至关重要。星形胶质细胞通过多种机制促进突触可塑性，包括胶质递质的释放、细胞外谷氨酸水平的调节以及其过程的结构变化。

星形胶质细胞在不同脑区的功能表现出显著的异质性，这凸显了进行脑区特异性研究以充分理解其在记忆中作用的必要性。光遗传学、化学遗传学和高分辨率成像等技术极大地增强了我们研究星形胶质细胞在记忆过程中功能的能力，揭示了其信号能力的新见解。

未来的研究应利用新进的先进工具，重点阐明星形胶质细胞影响不同类型记忆的具体分子机制，研究星形胶质细胞异质性在不同脑区记忆过程中的作用，并开发更精确的体内操作星形胶质细胞功能的工具。随着我们对星形胶质细胞在记忆中功能理解的不断深入，可能会催生治疗认知障碍的新疗法，并对大脑如何处理和存储信息形成更全面的认识。