年龄与性别调控记忆昼夜振荡、节律性及Per1表达的新机制

《Biology of Sex Differences》：Age and sex influence diurnal memory oscillations, circadian rhythmicity, and Per1 expression

本研究针对衰老伴随的记忆衰退和昼夜节律紊乱问题，探讨了年龄与性别因素如何影响记忆的昼夜振荡、活动节律及海马Per1基因表达。发现年轻雌鼠抵抗记忆昼夜波动，而老年雌鼠出现日间记忆优势；老年雄鼠记忆峰值转移至夜间。Per1诱导与记忆表现同步，且雌性光相位重置能力更强。该研究为改善老龄记忆与节律功能障碍提供了潜在靶点。

　　

随着人口老龄化加剧，认知功能衰退已成为严重影响生活质量的健康问题。记忆能力的减退尤其明显，而这种现象与昼夜节律系统的失调密切相关。哺乳动物的生物钟系统通过核心时钟基因（如Per1、Bmal1、Clock等）构成的转录-翻译反馈环，调控多种生理过程，包括睡眠-觉醒周期、代谢和认知功能。先前研究表明，在年轻雄性小鼠中，记忆巩固存在显著的昼夜振荡，表现为日间记忆较强而夜间较弱，这种波动与海马区时钟基因Per1的节律性诱导密切相关。然而，关于性别和衰老如何交互影响记忆的昼夜调控，以及其背后的分子机制，至今仍知之甚少。

尤其值得注意的是，绝大多数相关研究仅聚焦于雄性动物，忽视了性别因素的可能影响。而在衰老过程中，昼夜节律系统功能逐渐衰退，常表现为节律周期延长、光重置能力减弱，这些变化是否与记忆衰退有因果关系？此外，雌性动物是否具有不同的记忆调控策略？这些问题都具有重要的科学意义和潜在的临床价值。

为了回答这些问题，研究人员在《Biology of Sex Differences》上发表了他们的最新成果。他们利用物体位置记忆（OLM）任务、实时定量PCR（RT-qPCR）和红外活动监测等技术，系统比较了年轻与老年、雄性与雌性C57BL/6J小鼠在记忆表现、Per1基因表达、昼夜活动及睡眠行为等方面的差异。

研究主要采用了以下关键技术方法：首先通过物体位置记忆行为学实验评估不同时间点（ZT1至ZT21）的空间记忆能力；利用RT-qPCR检测学习后一小时 dorsal hippocampus（DH）中Per1 mRNA的表达变化；采用红外活动监测系统记录小鼠在光/暗（LD）及持续黑暗（DD）条件下的活动节律、睡眠结构和光脉冲诱导的相位重置反应；所有统计分析均使用ANOVA及Sidak事后检验，以p<0.05为显著性阈值。实验动物包括年轻（2–4月）和老年（19–22月）雄性和雌性小鼠，样本来源为宾夕法尼亚州立大学饲养的C57BL/6J品系。

记忆性能在老年而非年轻雌性小鼠中呈现昼夜振荡

年轻雌鼠在OLM任务中表现出全天候稳健的记忆能力，无显著昼夜波动（图1C–D）。与之相反，老年雌鼠出现昼夜振荡，日间记忆（如ZT5）显著优于夜间（如ZT17），这一模式与既往年轻雄鼠的研究结果相似。

老年雄鼠记忆振荡峰值转移至夜间

老年雄鼠的记忆表现也呈现昼夜波动，但峰值出现在夜间（ZT17），而日间（ZT1）记忆较差（图2C–D）。这一发现与通常假设的“衰老导致全面记忆衰退”不同，提示衰老可能改变而非单纯削弱记忆的时间窗口。

Per1学习诱导表达与记忆表现同步

年轻雄鼠和老年雌鼠在日间学习后Per1诱导显著，夜间则不显著（图3B）。老年雄鼠则在夜间表现出更强的Per1诱导。年轻雌鼠虽记忆稳健，但Per1诱导在全天均不显著，提示其记忆可能依赖Per1以外的机制。

昼夜自由运行周期不受年龄或性别影响

所有小鼠在自由运行周期（τ）上无显著年龄或性别差异，但光脉冲相位重置能力存在组间异同：年轻与老年雌鼠均表现出显著相位延迟，而老年雄鼠的光重置反应较弱。

雄性小鼠在暗相睡眠多于雌性

活动与睡眠分析显示，雌鼠总体活动水平高于雄鼠，且年轻小鼠暗相活动更强。睡眠时间在明相较长，而雄鼠在暗相睡眠多于雌鼠（图5F），年龄对睡眠时长影响较小。

本研究揭示，记忆的昼夜振荡受到年龄和性别的共同调控，且Per1基因在这一过程中扮演关键角色。年轻雌鼠通过非Per1依赖机制抵抗记忆波动，而衰老使雌鼠出现类雄性的昼夜振荡模式；老年雄鼠记忆峰值转移至夜间，可能与Per1诱导时序改变有关。这些发现不仅深化了对生物钟与记忆交互机制的理解，也为针对老龄认知障碍的时序治疗策略提供了理论依据。此外，研究强调在 circadian rhythm（昼夜节律）和 aging research（衰老研究）中纳入性别因素的必要性，为未来开发性别特异性的神经退行性疾病干预方案奠定基础。