太赫兹时域光谱在线监测片剂压缩过程：物理特性的实时分析新策略

《International Journal of Pharmaceutics》：In-line monitoring of tablet compression with terahertz time-domain spectroscopy for physical tablet characteristics

本研究针对片剂生产过程中物理关键质量属性（CQA）实时监测技术匮乏的难题，开发了基于反射式太赫兹时域光谱（THz-TDS）的在线监测系统。研究人员通过建立片剂厚度、孔隙率、质量的线性校准模型，成功实现对实验室规模压片过程的实时监控，预测均方根误差（RMSEP）分别达到0.013 mm、0.36%和0.63 mg，并进一步推算出崩解时间（RMSEP=3.5 s）和断裂力（RMSEP=13.3 N）。该技术以1.5秒/片的高速检测能力，为制药行业实现基于质量源于设计（QbD）原则的稳健工艺开发和实时放行测试（RTRT）提供了创新工具。

　　

在制药行业，片剂作为最主流的给药形式，其生产质量直接影响药品的安全性和有效性。然而，片剂制造本质上是一个将粉末原料物理转化为固体制剂的过程，过程中产生的物理特性变化——如片剂的厚度、质量、孔隙率、机械强度（断裂力）和崩解时间等——是至关重要的关键质量属性（CQA）。传统的片剂质量检测方法，如自动称重和硬度测试站，通常是离线的、接触式的、破坏性的，并且检测速度慢，几分钟才能获得一个有代表性的样本（例如10片）数据。这种时间上的延迟使得它们难以捕捉生产过程中的快速动态变化，无法满足现代制药工业对“质量源于设计”（QbD）和连续制造中实时过程控制和实时放行测试（RTRT）的高要求。尽管近红外（NIR）光谱等过程分析技术（PAT）在监测片剂化学组成（如API含量）方面已非常成熟并获得监管机构认可，但对于物理CQA的在线、无损、快速监测技术却发展缓慢，形成了明显的技术鸿沟。因此，开发一种能够同时、快速、无损地监测片剂多种物理特性的新技术，对于提升制药工艺的稳健性、实现高级制造理念至关重要。

为了解决这一挑战，研究人员将目光投向了太赫兹时域光谱（THz-TDS）。太赫兹波是一种频率在10^12 Hz附近的电磁波，具有光子能量低（无损）、对大多数药物辅料穿透性好等特点。THz-TDS技术能够同时探测信号的振幅和相位信息。在反射测量模式下，太赫兹脉冲在片剂的表面（空气/片剂界面）发生反射，另一部分脉冲穿透片剂后在底部（片剂/样品台界面）发生反射（称为透反射）。通过分析这两个信号的相位、振幅和时间延迟，可以分别获取与片剂厚度、孔隙率和质量相关的信息。此前的研究已初步证实了这种原理的可行性，但将其应用于实际的在线压片过程监测仍面临自动化采样、信号处理、模型校准以及与生产过程弹性恢复效应匹配等挑战。

本研究由来自哥本哈根大学等机构的研究团队完成，论文发表在《International Journal of Pharmaceutics》上。研究旨在验证THz-TDS反射/透反射测量作为一种在线过程分析器，用于监测实验室规模压片过程中片剂物理属性的潜力。为此，研究人员开发了一个原型在线采样接口，将其与实验室压片机（Korsch XP 1）连接，并建立了一套从信号采集、处理到属性预测的完整方法。

为开展研究，作者主要应用了几个关键技术方法：首先，搭建了集成了不锈钢滑道、旋转样品持有器的自动化THz-TDS在线采样接口，实现了对压片机射出片剂的自动捕获、呈现和释放。其次，利用TERA脉冲4000光谱仪进行THz-TDS测量，在反射模式下以20 Hz的采集速率获取时域信号。第三，开发了定制算法，用于从连续采集的信号中自动识别片剂测量、剔除异常值并对同一片剂的多次测量信号进行平均，最终为每个片剂输出一个平均波形。第四，基于大量校准片剂（包含不同质量、厚度和孔隙率）的数据，建立了七个数学模型（Model 1-7），分别用于从THz-TDS信号中预测片剂厚度、孔隙率（直接测量和计算两种方式）、质量、断裂强度和崩解时间。最后，通过一个16分钟的压片运行实验（期间手动调整工艺参数以模拟过程扰动），对比了THz-TDS在线预测值与传统离线测量方法的结果，以验证该监测策略的准确性和实用性。

校准研究

研究人员首先制备了具有不同质量、厚度和孔隙率的校准片剂批次。通过对这些片剂进行THz-TDS测量和传统的离线测试（质量、尺寸、断裂力、崩解时间），建立了七个关键模型。模型1基于前表面反射信号的相位与片剂厚度呈线性关系。模型2基于前表面反射振幅（归一化至参考镜）与片剂孔隙率的线性关系。模型3基于后表面透反射信号的时间延迟（结合前表面相位作为校正项）与片剂质量的线性关系。模型4和5则利用厚度和质量（或孔隙率和厚度）之间的物理关系，相互计算孔隙率或质量，提供了冗余的监测策略。结果表明，通过模型1和3预测厚度和质量，再计算孔隙率（模型4）的策略最为稳健。模型6基于Ryshkewitch方程，用孔隙率的二次多项式函数描述片剂拉伸强度的对数。模型7则用指数衰减函数将孔隙率与崩解时间关联起来。校准研究还发现，片剂压制后的弹性恢复会对THz-TDS信号产生显著影响，因此在将校准模型应用于在线测量（几乎立即测量）时，需要对测量值进行基于恢复时间的偏差校正。

在线测量与结果

在16分钟的在线压片过程中，THz-TDS系统成功检测了704个片剂（占总压制片剂的88%），平均测量速度为每片1.5秒。在线预测结果与每隔30秒取样进行离线测试的结果高度一致。具体而言，对于片剂厚度（Model 1）和质量（Model 3）的直接测量，预测均方根误差（RMSEP）分别低至0.013 mm和0.63 mg，与离线测试的标准差相当甚至更优。对于孔隙率，通过计算得到的值（Model 4， RMSEP = 0.36%）比直接测量（Model 2， RMSEP = 0.66%）更准确。基于计算孔隙率（Model 4）进一步预测的断裂力（Model 6）和崩解时间（Model 7）也很好地追踪了离线测量的趋势，RMSEP分别为13.3 N和3.5 s。研究还通过分析稳态过程中片剂属性的分布，展示了THz-TDS高时间分辨率在揭示过程动态变化方面的强大能力，例如发现厚度分布可能非正态，而质量分布则接近正态，这对含量均匀性评估至关重要。

研究结论与意义

本研究成功地将THz-TDS技术应用于片剂压缩过程的在线监测， demonstrating了其同时、快速、无损地测量片剂厚度、质量、孔隙率、断裂力和崩解时间等多种物理CQA的能力。该技术的测量速度（1.5秒/片）远超传统的自动测试站，能够实现近乎每片检测，为深入理解工艺动态、建立稳健的工艺控制策略提供了前所未有的数据支持。

这项研究的意义重大。首先，它极大地促进了制药过程分析技术的发展，填补了物理CQA在线监测工具的关键空白。其次，基于THz-TDS的高频监测能力，制造商可以更深入地构建工艺知识，识别关键物料属性和工艺参数，诊断工艺漂移的根本原因，这完全符合QbD理念。第三，该技术有望取代或升级现有的基于自动称重/硬度测试的片剂压片控制回路，实现分钟级甚至更快的响应，为基于质量控制的实时优化奠定基础。最后，也是最具前景的一点，THz-TDS为实现片剂物理CQA的实时放行测试提供了可能。结合已成熟的化学光谱技术（如NIR监测API含量），可以构建一个全面的RTRT策略，对含量均匀性、机械强度和崩解（作为溶出的替代指标）等关键指标进行实时验证，从而真正实现连续制药的终极目标。

与其它已提出的物理特性监测技术（如近红外光谱、光学相干断层扫描、超声技术等）相比，THz-TDS的独特优势在于能够通过单次测量同时获取厚度、孔隙率和质量这三个核心参数，且无需接触样品。尽管在监测化学属性方面存在不足，但其在物理属性监测上的综合能力和速度优势，使其成为现有PAT工具箱的一个强大补充。未来的工作将集中于将该技术推向中试乃至生产规模，进一步验证其稳健性，并探索与其它PAT工具的集成，最终为制药行业带来更智能、更高效、更可靠的制造解决方案。