晚期胰腺癌二线化疗生存预测新标准：TTF1非关键因素与CA19-9动态监测的临床价值

《British Journal of Cancer》：Predictive criteria for overall survival and treatment duration of 2nd-line chemotherapy in patients with advanced pancreatic adenocarcinoma (AIO-PAK-0216)

为解决晚期胰腺导管腺癌（PC）患者二线化疗获益预测难题，本研究前瞻性评估了纳米脂质体伊立替康（Nal-IRI）/5-FU/FA方案的疗效。研究发现一线治疗持续时间（TTF1）不能预测二线治疗结果，而基线中性粒细胞计数、CRP水平和肝转移等参数显著影响生存。CA19-9动态监测（≥25%降幅）可作为早期疗效预测指标，为个体化治疗决策提供依据。

　　

胰腺导管腺癌是全球癌症相关死亡的第五大原因，每年导致约41.16万人死亡。这种疾病的残酷之处在于，确诊时仅有不到30%的患者适合接受可能治愈的手术切除。对于无法手术的晚期患者，中位生存期仅8-12个月，而发生转移的患者生存期更短。尽管一线化疗方案如吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇（Gem/nab-Pac）可将中位生存期延长至11.1个月，但约40-50%的患者在进展后仍有机会接受二线治疗。

然而，二线治疗并非对所有患者都带来获益。纳米脂质体伊立替康（Nal-IRI）联合5-氟尿嘧啶（5-FU）/亚叶酸（FA）的方案虽然相比单独使用5-FU/FA能将中位总生存期（OS）从4.2个月提高到6.1个月，但也会带来13%的腹泻和14%的疲劳等3/4级毒性。因此，临床医生迫切需要能够预测哪些患者可能从二线治疗中获益的工具，以避免对那些不太可能获益的患者造成不必要的毒副作用和生活质量下降。

此前，一些回顾性研究提出了可能的预测因素，包括患者相关的因素（ECOG performance score（PS）、体重指数（BMI）、年龄、C反应蛋白（CRP）、白细胞或中性粒细胞计数、白蛋白、乳酸脱氢酶（LDH）、吸烟状况）、肿瘤相关因素（CA19-9、转移类型和数量、诊断时的分期）以及治疗相关参数如一线治疗的持续时间。一些组合甚至被用于建立预测评分或列线图，如Vienot等人将患者分为三个预后组，中位OS分别为11.3个月、3.6个月和1.4个月。然而，由于这些评分系统较为复杂，未能广泛应用于临床实践。

在此背景下，PREDICT试验应运而生，旨在评估易于获取的临床常规参数，为开始二线化疗前的个体化决策提供依据。该试验特别关注一线治疗至治疗失败时间（TTF1）是否能够预测二线治疗持续时间（TTF2），因为TTF1曾被视作一般治疗耐受性的独立替代指标，并在其他胰腺癌或晚期软组织肉瘤试验中显示对后续治疗疗效有预测价值。

主要技术方法包括：前瞻性多中心临床试验设计，在35个德国中心纳入151例既往接受过Gem/nab-Pac治疗的晚期胰腺癌患者；使用双周方案的Nal-IRI（70mg/m²）联合5-FU（2400mg/m²）/FA（400mg/m²）进行治疗；采用三分位法将患者按TTF1分为低、中、高三组；主要终点为TTF2，次要终点包括总生存期（OS）和生长调节指数（GMI）；通过Kaplan-Meier分析和Cox比例风险模型评估预测因素。

Impact of TTF1 on time to treatment failure of 2nd-line therapy

分析显示，TTF1高低两组在TTF2上无统计学显著差异（p=0.790）。TTF1高组中位TTF2为3.22个月（95%CI 1.77-4.01），TTF1低组为2.83个月（95%CI 2.10-4.86）。两组6个月治疗持续概率分别为30.0%和29.3%。停药主要原因均为疾病进展（51.1% vs 57.4%）。

Overall survival

整个研究中位OS为7.75个月（95%CI 6.11-9.17）。TTF1高组中位OS为6.41个月（95%CI 4.76-9.99），TTF1低组为8.08个月（95%CI 4.73-10.02），差异无统计学意义（p=0.746）。6个月生存概率分别为59.7%和58.2%。

Growth modulation index

GMI（TTP2/TTP1）分析显示，TTF1高组为0.44±0.31，TTF1低组为1.75±1.60，差异显著（p<0.001），但这种差异主要由TTF1而非治疗效果驱动，表明GMI不能可靠评估二线化疗疗效。

Correlations of baseline parameters with TTF2 and OS

多个基线参数与治疗结果显著相关：CA19-9水平（<100 vs ≥100U/ml：TTF2 5.95 vs 2.86个月，p=0.005；OS 9.26 vs 7.13个月，p=0.037）、ECOG PS（0 vs ≥1：TTF2 4.76 vs 2.43个月，p=0.029；OS 10.28 vs 6.08个月，p<0.001）、白细胞计数（正常 vs 异常：TTF2 4.07 vs 2.14个月，p<0.001；OS 8.84 vs 4.40个月，p<0.001）、中性粒细胞计数（正常 vs 异常：TTF2 3.45 vs 2.07个月，p<0.001；OS 8.61 vs 3.61个月，p<0.001）、肝转移（有 vs 无：TTF2 2.79 vs 4.40个月，p=0.047；OS 6.67 vs 10.12个月，p=0.042）和CRP水平（≤10 vs >10mg/l：TTF2 5.22 vs 2.63个月，p=0.003；OS 9.33 vs 4.40个月，p<0.001）。多变量分析显示CRP水平和中性粒细胞计数与TTF2和OS显著相关，ECOG PS主要与OS相关。

Correlation of CA 19-9 response with TTF and OS

在114例基线CA19-9升高的患者中，46.0%出现≥25%的下降，28.1%出现≥50%的下降。任何时间点CA19-9下降≥25%或≥50%均与更长的TTF2和OS显著相关（p<0.001）。治疗3个月时，CA19-9响应≥25%的患者中位OS为7.91个月，而无响应者为3.11个月（p<0.001）。

研究结论表明，一线治疗持续时间（TTF1）不能预测二线治疗结果，因此不应因TTF1较短而拒绝给予二线治疗。患者相关因素如ECOG PS、中性粒细胞计数和CRP水平是强有力的预测指标，而CA19-9的动态监测（治疗后3个月≥25%降幅）可作为早期疗效预测工具。这些易于获取的参数为临床医生提供了实用工具，帮助识别最可能从二线治疗中获益的患者，避免对不太可能获益者造成不必要的毒副作用，推动晚期胰腺癌治疗的精准医学发展。

该研究发表在《British Journal of Cancer》上，为晚期胰腺癌二线治疗决策提供了重要证据，证实了常规临床参数在预测治疗结果方面的价值，特别是打破了TTF1作为预测因子的传统观念，强调了动态监测CA19-9在治疗管理中的实用性。