同源重组缺陷分型联合TCGA分子分型提升子宫内膜癌预后分层与个体化治疗

《British Journal of Cancer》：Integrating homologous recombination deficiency subtyping with TCGA molecular classification for enhanced prognostic stratification and personalised therapy in endometrial cancer

本研究针对TCGA分子分型在子宫内膜癌中无法评估DNA修复功能及治疗敏感性的局限，开展了HRD（同源重组缺陷）基因组瘢痕分型与TCGA分类整合研究。通过多组学分析发现HRD-High亚型与TP53突变、染色体不稳定性及CD8+PD-1+T细胞浸润相关，联合模型显著提升预后预测效能（C-index=0.903）。该研究为子宫内膜癌精准治疗提供了新的生物标志物整合策略。

　　

子宫内膜癌作为全球发病率持续上升的妇科恶性肿瘤，2022年新增病例超过42万例，中国更是成为新发病例数最高的国家。随着FIGO分期系统将TCGA分子分型纳入临床实践，子宫内膜癌的风险评估进入了分子标志物引导的新时代。然而，传统的TCGA分型（包括POLE超突变型、微卫星不稳定型/MSI-H、TP53突变型和TP53野生型）虽然能提供基础预后信息，却存在明显短板：它无法准确反映肿瘤细胞的DNA修复功能状态，对染色体不稳定的识别灵敏度不足，且难以预测患者对DNA损伤药物（如铂类化疗和PARP抑制剂）的治疗反应。这种局限性促使研究人员寻找能够补充TCGA分型的生物标志物。

同源重组缺陷（HRD）作为一种反映全基因组DNA修复缺陷的功能性生物标志物，在卵巢癌和乳腺癌中已显示出重要的临床价值。HRD肿瘤由于同源重组修复通路功能障碍，会积累大量DNA双链断裂和染色体结构异常，形成独特的"基因组瘢痕"。这些特征不仅驱动肿瘤进展，还可能影响免疫微环境特性。在子宫内膜癌中，HRD现象日益受到关注，但其与TCGA分型的互补价值及临床转化潜力尚不明确。

为破解这一难题，北京大学肿瘤医院的研究团队开展了一项创新性研究，成果发表于《British Journal of Cancer》。该研究通过对142例子宫内膜癌患者进行多维度分析，首次系统探讨了HRD分型如何增强TCGA分子分类的预后分层能力，并为个体化治疗提供新思路。

研究团队运用了多项关键技术方法：基于520基因panel的靶向测序技术用于检测基因突变和拷贝数变异；基因组瘢痕评分算法（整合LOH、TAI、LST指标）用于HRD状态评估；RNA免疫基因表达谱分析（83个免疫相关基因）和多色免疫组化（检测CD3、CD8、PD-1等标记）用于肿瘤免疫微环境表征；最大选择秩统计量用于确定HRD预后阈值；支持向量机（SVM）模型用于复发预测。所有样本均来自北京大学肿瘤医院2011-2020年接受手术治疗的子宫内膜癌患者队列。

临床和分子特征亚型

通过无监督聚类分析，研究团队将患者分为HRD-High、HRD-Middle和HRD-Low三个亚型。

HRD-High肿瘤表现出显著的基因组不稳定性特征，与晚期FIGO分期、TP53突变、更高水平的染色体不稳定性密切相关。基因突变谱分析显示，HRD-High组TP53、RAD51和SPOP突变频率更高，而PTEN、ARID1A等基因突变较少。值得注意的是，HRD评分与染色体不稳定性标志物（SCIN和非整倍体评分）呈强正相关，且在经历全基因组加倍（WGD）的肿瘤中显著升高。当分析HRD分型与TCGA分类的关系时，发现HRD-High组中58%为TP53突变型，而POLE突变型患者均不属于HRD-High亚型。

HRD亚型分层的预后价值

生存分析显示，HRD分型具有卓越的预后预测能力。

HRD-High患者预后最差（中位总生存期仅30个月），而HRD-Low组预后最佳。更重要的是，HRD分型的预测准确性（C-index=0.857）显著优于TCGA分型（C-index=0.751），而两者结合的联合模型进一步提升了预测性能（C-index=0.903）。即使在TCGA分类的各个亚组内（如MSI-H型、TP53野生型等），HRD分型仍能提供额外的预后分层信息，表明其在识别传统分子分型无法捕捉的异质性方面具有独特价值。

HRD亚型的肿瘤免疫微环境特征

肿瘤免疫微环境分析揭示了HRD分型与免疫细胞浸润的复杂关系。

虽然MSI-H和POLE突变型肿瘤显示出更高的CD3⁺和CD8⁺T细胞密度，但HRD-High肿瘤独特地表现出CD3⁺PD-1⁺和CD8⁺PD-1⁺T细胞的显著富集，提示存在T细胞招募与PD-1介导的耗竭并存的双重免疫表型。生存分析发现，CD8⁺PD-1⁺T细胞高密度与较差的无病生存期相关，但这种免疫耗竭状态也可能意味着对免疫检查点抑制剂的潜在敏感性。

HRD亚型作为治疗疗效和复发风险的预测标志物

在治疗反应预测方面，HRD分型展现出重要临床价值。

多变量分析证实HRD分型是无病生存的独立预测因子。特别值得注意的是，在接受辅助治疗的患者中，HRD-High组表现出最高的复发率（67%），且在化疗、放疗或放化疗不同治疗模式下均显示预后最差。研究团队开发的复发预测模型（结合HRD评分和免疫细胞密度）达到了0.733的AUC值，为临床复发风险评估提供了实用工具。

研究结论与讨论部分强调，HRD分型能够识别出具有独特生物学特征的子宫内膜癌亚群。HRD-High肿瘤不仅与侵袭性临床病理特征相关，还表现出复杂的基因组不稳定性模式和特殊的免疫微环境特征。这种综合特性使其成为潜在的治疗靶点：一方面，HRD状态可能预测对PARP抑制剂的敏感性；另一方面，CD8⁺PD-1⁺T细胞的富集提示免疫检查点抑制剂可能在此类肿瘤中发挥作用。将HRD评分整合到现有TCGA分类框架中，显著提高了预后预测的准确性，并能识别出传统分子分型无法区分的高风险患者。

这项研究的创新之处在于首次在子宫内膜癌中建立了基于基因组瘢痕的HRD分型系统，并证实其与TCGA分类的互补价值。虽然研究存在样本量有限、缺乏免疫治疗患者队列等局限性，但为未来子宫内膜癌精准医疗提供了重要方向。HRD分型不仅改善了风险分层，还为联合治疗策略（如PARP抑制剂联合免疫检查点抑制剂）提供了生物标志物依据，有望推动子宫内膜癌个体化治疗的发展。随着前瞻性研究的开展和检测标准的统一，HRD评估有望成为子宫内膜癌分子诊断的重要组成部分，最终改善患者预后。