二至丸活性成分通过多靶点作用机制缓解代谢功能障碍相关脂肪性肝炎的研究

《Journal of Ethnopharmacology》：Bioactive compounds and multitarget action mechanism of Erzhi pills in alleviating metabolic dysfunction-associated steatohepatitis

本文系统阐述二至丸（EZP）通过激活PPARα/PI3K/AKT/FoxO1通路与抑制NLRP3/p53/YAP信号网络，多靶点改善代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的活性成分（如特女贞苷、红景天苷等）及作用机制，为中药复方治疗复杂代谢性疾病提供创新研究范式。

　　

Highlight

我们的研究结果表明，二至丸（EZP）在不同饮食诱导的MASH小鼠模型中能够减轻肝脏脂质堆积、胰岛素抵抗、炎症、细胞凋亡和纤维化。通过多组学分析、UPLC-Q-Exactive-Orbitrap-MS技术和分子对接模拟，我们证实EZP治疗MASH的机制涉及激活PPARα和PI3K/AKT/FoxO1通路，同时抑制NLRP3炎症小体、p53和YAP信号通路。

已确定蟛蜞菊内酯（Wed）、特女贞苷（Spe）、红景天苷（Sal）和刺囊酸-3-o-葡萄糖苷（Ech）是EZP发挥抗MASH作用的主要活性化合物。体外实验证实，Spe、Sal和Ech通过激活PPARα减轻脂质积累；Spe和Sal通过激活PI3K/AKT/FoxO1信号通路改善胰岛素抵抗；Wed、Sal和Ech通过抑制NLRP3炎症小体和p53通路降低炎症标志物水平并发挥抗细胞凋亡作用；Wed和Ech通过阻断YAP信号通路抑制肝星状细胞（HSCs）活化。值得注意的是，Sal和Ech是EZP的核心活性成分，二者联用抗MASH效果与EZP相当。

Conclusion

本研究首次系统阐明了EZP抗MASH的活性成分及多通路作用机制。EZP及Sal与Ech的组合疗法通过协同调控多重信号通路，展现出成为MASH多靶点治疗策略的潜力。