孟德尔随机化与转录组学整合分析揭示银屑病关节炎与葡萄膜炎的因果关联及关键机制

《Journal of Investigative Dermatology》：Integrative Mendelian randomization and transcriptomic analysis reveals the causal association between psoriatic arthritis and uveitis

本研究通过整合孟德尔随机化（MR）与转录组学分析，首次证实银屑病关节炎（PsA）是葡萄膜炎的因果风险因素（OR=1.90, 95% CI: 1.33–2.70），并筛选出BAK1、FKBPL、HLA-DQB1和ZKSCAN4四个关键基因。这些基因与免疫细胞浸润（如嗜酸性粒细胞和中性粒细胞）共同参与疾病共发病机制，为临床治疗提供了新的潜在靶点。

　　

MR分析提示PsA是葡萄膜炎的因果风险因素

我们最初从finn-b-M13_PSORIARTH数据集中筛选出18个PsA的工具变量（IVs），并从ebi-a-GCST90018938数据集中获得18个葡萄膜炎的IVs（附表S1-S2）。合并暴露与结局数据后保留18个IVs，其中4个未通过Steiger方向性检验（FLASE），最终保留14个强IVs（F > 30）用于孟德尔随机化分析（附表S3）。MR分析显示PsA与葡萄膜炎风险升高显著相关（OR=1.90, 95% CI: 1.33–2.70），加权中位数法与MR-Egger回归结果一致（均P<0.05）。异质性检验（Cochran’s Q test）未发现显著异质性（P=0.32），MR-Egger截距检验表明无水平多效性（P=0.67）。留一分析证实结果稳健，未受单个SNP驱动。

讨论

本研究通过整合MR与转录组数据，深入探讨了PsA与葡萄膜炎的遗传关联。我们发现PsA的遗传易感性与葡萄膜炎风险升高显著相关，并鉴定出四个在PsA发病机制中起关键作用的基因。此外，我们筛选了可能调控这些基因表达的潜在药物，构建了ceRNA调控网络，并通过免疫浸润分析揭示了免疫细胞在疾病中的重要作用。这些发现为理解PsA与葡萄膜炎的共病机制提供了新视角，并提示了潜在的治疗靶点。

数据收集

通过IEU OpenGWAS数据库（https://www.ebi.ac.uk/gwas/）检索关键词"银屑病关节炎（PsA）"，获得"finn-b-M13_PSORIARTH"数据集，包含148,774例样本（1,553病例/147,221对照），涵盖16,380,141个单核苷酸多态性（SNPs），主要人群为欧洲裔。同时检索"葡萄膜炎"获得数据集"ebi-a-GCST90018938"，包含211,182例样本（504病例/210,678对照）及16,380,466个SNPs。

关键基因筛选与验证

通过limma包（v 3.54.0）分析GSE66936数据集（葡萄膜炎vs对照），筛选差异表达基因（DEGs）（P<0.05，|log₂FC|>0.5），使用ggplot2（v 3.3.6）绘制火山图标注前10个上/下调基因。将DEGs与共定位基因取交集，获得4个关键基因：BAK1、FKBPL、HLA-DQB1和ZKSCAN4。

列线图构建

采用rms包（v 6.5-0）构建列线图评估关键基因对患者的预测能力，并通过校准曲线和决策曲线分析（DCA）分别评估其精度与临床适用性。

调控网络分析

通过MICROCOSM（https://mycocosm.jgi.doe.gov/mycocosm/home）和MIRDB（https://mirdb.org/）数据库预测调控关键基因的microRNA（miRNA），利用StarBase（https://starbase.sysu.edu.cn/）预测长链非编码RNA（lncRNA），最终构建lncRNA-miRNA-mRNA调控网络。

伦理声明

本研究无需额外伦理审批，原始研究均已获得伦理许可与参与者知情同意。GWAS数据伦理声明见：https://www.nature.com/articles/s41586-022-05473-8（银屑病关节炎）与https://www.nature.com/articles/s41588-021-00931-x（葡萄膜炎）；GEO数据伦理声明见：https://doi.org/10.4049/jimmunol.1402409。

数据可用性声明

所有分析均基于公开数据。IEU OpenGWAS数据库（https://www.ebi.ac.uk/gwas/）提供PsA数据集（finn-b-M13_PSORIARTH）与葡萄膜炎数据集（ebi-a-GCST90018938），GEO数据库提供转录组数据（GSE66936）。

利益冲突

作者声明无利益冲突。

作者贡献

研究构思：JH、MC、JM；数据整理：JH、MC；形式分析：JH、MC、GX、QL；资金获取：SS、GW；调查：HW、KX；方法设计：JH、MC、JM；项目管理：ED、YL；资源提供：JH、MC、JM；软件处理：BL、HW、KX；监督指导：JH、MC、BL；验证实验：ZS、ZX、ZL、CX；可视化：MC、JM、GX、QL；初稿撰写：JH、MC、JM；修订编辑：SS、GW。

致谢

本研究受国家自然科学基金（3601800）资助。感谢所有公开GWAS摘要数据的研究者。GW作为本研究担保人。