越南鼻肺疾病遗传学研究：从非特异性症状中探寻特异性病因

为解决越南人群慢性鼻窦炎(CRS)与支气管扩张(BE)的遗传病因不明问题，研究人员针对200例患者开展基因检测，发现囊性纤维化(CF)、原发性纤毛运动障碍(PCD)及弥漫性泛细支气管炎(DPB)相关基因变异，首次证实CFTR、DNAAF11、RSPH1致病突变在越南人群中的存在，为东南亚地区鼻肺疾病的精准诊疗提供重要依据。

　　

在呼吸道疾病领域，慢性鼻窦炎伴咳痰症状长期困扰着众多患者，其背后可能隐藏着遗传性疾病的真相。囊性纤维化(CF)和原发性纤毛运动障碍(PCD)等罕见病在欧洲人群中有较明确的研究，但在东南亚地区尤其是越南，其遗传特征和发病率始终笼罩在迷雾之中。这些疾病常被误诊为慢性阻塞性肺病或哮喘，导致患者得不到针对性治疗。由于缺乏有效的筛查手段，低收入和中等收入国家的诊断面临巨大挑战。

为揭开越南人群鼻肺疾病的遗传谜团，研究团队在河内白梅医院开展了系统性研究。他们前瞻性招募了200例慢性鼻窦炎伴咳痰患者，通过高分辨率胸部CT评估支气管扩张和细支气管病变，并采用靶向测序技术对CFTR、PCD相关基因及WFDC2等候选基因进行深度分析。

研究采用的关键技术包括：1）靶向基因测序（覆盖CFTR全基因和42个PCD相关基因）；2）长读长测序（牛津纳米孔技术）用于相位分析；3）HLA分型（Luminex xMAP系统）；4）Sanger测序验证候选基因变异。所有样本均来自越南北方地区转诊至中央级医院的患者队列。

临床特征与影像学模式

研究人群的中位年龄为49岁，咳痰持续时间中位数达3年。CT影像显示43.8%的患者存在支气管扩张，其中右中叶和左中叶受累最为频繁（分别达74.7%和70.1%）。广泛性细支气管病变/支气管扩张（BL/BE）占15.5%（31/200），这类患者肺功能受损更严重，且7例在20岁前即出现呼吸道症状。

CF与PCD的遗传诊断

通过基因分析，研究人员发现一例28.5岁女性患者携带CFTR基因复合杂合突变：c.1202G>A（p.Trp401Ter）和c.2936A>C（p.Asp979Ala），经长读长测序证实为反式排列。这是越南人群中首次经分子确诊的CF病例。

在PCD方面，研究发现三例患者分别携带：

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  DNAAF11基因起始密码子突变c.1A>G（p.Met1?）
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  RSPH1基因剪接位点突变c.365+1G>A
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  RSPH1基因移码突变c.407_410del（p.Lys136MetfsTer6）
  其中一例后续发现的患者还携带CCDC39基因 homozygous 移码突变c.599_600del（p.Ile200LysfsTer8）。

DPB相关遗传易感性

与弥漫性泛细支气管炎相关的MUC22基因内含子2变异在广泛性BL/BE组中频率显著升高（等位基因频率9.3% vs 对照组2.4%）。HLA分析显示A*24:02和DRB1 * 04:05等位基因可能与疾病相关，但经多重检验校正后显著性消失。

讨论与意义

本研究首次在越南患者中系统性地揭示了鼻肺疾病的遗传图谱：1）证实CFTR罕见突变（如p.Asp979Ala）在越南人群中的致病性；2）发现PCD相关基因DNAAF11和RSPH1的新型突变；3）提示DPB易感基因MUC22可能与广泛性气道病变相关。这些发现强调了遗传病因的种族特异性——欧洲常见的CF突变p.Phe508del在越南队列中完全缺失，而亚洲特有的变异模式值得关注。

研究结果对临床实践具有重要指导意义：对于早发症状或内脏转位患者，应优先考虑遗传检测；广泛性BL/BE伴低体重指数和肺功能下降者需排查遗传缺陷；针对特定基因变异的精准诊断将直接影响治疗策略选择（如CFTR调节剂应用或纤毛功能康复训练）。

该研究为东南亚地区鼻肺疾病的精准诊疗奠定了分子基础，未来需扩大样本量并纳入功能实验验证新发现变异的致病机制。随着基因测序技术的普及，在资源有限地区建立遗传筛查体系将成为改善罕见呼吸道疾病预后的关键举措。