重症监护病房成人单微生物革兰阴性菌血症患者血浆降钙素原浓度的关键影响因素分析

《Journal of Microbiology, Immunology and Infection》：Significant determinants of plasma procalcitonin concentrations in adult patients hospitalized in intensive care units with monomicrobial Gram-negative bacteremia

本研究针对ICU中单微生物革兰阴性菌血症患者，探讨了血浆降钙素原(PCT)浓度的关键影响因素。通过回顾性分析358例患者数据，发现糖尿病、合并肾积水的尿路感染及休克是PCT显著升高的独立预测因子，而Child–Pugh C级肝硬化则与低PCT水平相关。该研究为脓毒症患者炎症反应评估提供了重要临床依据，对个体化治疗策略制定具有指导意义。

　　

脓毒症作为一种由病原体感染引发的全身性炎症反应综合征，每年影响全球约4900万人，导致20%的患者死亡，其中20-30%在急性期死亡。其临床谱广泛，从低血压到多器官功能衰竭甚至死亡。尽管临床医生通过症状、体征结合实验室和影像学检查来诊断脓毒症，但炎症标志物如C反应蛋白(CRP)和降钙素原(PCT)的测量在确认隐匿性感染方面具有重要价值。PCT由多种甲状腺外组织在细菌感染后3小时内合成，比CRP更早出现，其诱导由细菌脂多糖(LPS)、内毒素和促炎细胞因子如白细胞介素(IL)-6或肿瘤坏死因子-α(TNF-α)触发。在诊断细菌感染引起的脓毒症方面，PCT的益处被认为优于CRP。在众多病原体中，革兰阴性杆菌(GNB)感染通常比革兰阳性(GP)细菌感染表现出更高的临床严重性。虽然许多研究关注PCT在脓毒症中的诊断作用以及利用连续PCT数据早期安全降级或停用抗生素治疗，但仅有少量报告探讨了不同来源菌血症患者中与血浆PCT浓度升高相关的具体因素。因此，本研究旨在探讨台湾重症监护病房(ICU)成人单微生物革兰阴性菌血症患者中显著影响血浆CRP和PCT浓度的临床和实验室因素。

研究人员在2020年至2024年间对台湾桃园市敏盛综合医院(MSGH)ICU收治的成人患者进行了回顾性研究。该医院是一家地区性三级教学医院，拥有637张床位，包括40张ICU床位，为北部桃园市和新北市林口区约68万居民提供医疗服务。患者入选标准包括具有强烈提示感染的体征和症状，并得到临床和实验室数据支持，伴有危及生命的器官功能障碍，且血培养结果阳性。排除标准包括在血浆PCT和CRP测量前接受抗生素治疗超过24小时、未进行适当感染源评估或缺乏关键研究数据的患者。研究收集了人口学特征、合并症、休克和弥散性血管内凝血(DIC)发生情况、关键实验室数据（包括血浆CRP和PCT浓度）、超声和放射学发现以及脓毒症检查结果。此外，还评估了查尔森合并症指数(CCI)、急性生理与慢性健康评估II(APACHE II)和皮特菌血症评分(PBS)。血培养阳性时间(T2P)也被记录作为菌血症接种量的指标。血浆PCT浓度使用TRACE? assay（时间分辨放大铈酸盐发射，PCT?敏感Kryptor Compact；ThermoFisher-BRAHMS AG，德国）测量，血浆CRP浓度使用Afinion? c CRP Vario assay（Sentinel Diagnostics，意大利）测定。多药耐药(MDR)表型根据Magiorakos等人提出的标准解释。晚期慢性肾脏病(CKD)定义为估计肌酐清除率(CCr)≤29 mL/min/体表面积1.73 m²（即阶段≥4）持续至少3个月，并伴有一致的肾实质超声图像（肾脏长度减少和皮髓质交界区分化不良）。免疫缺陷的定义基于Bassetti等人提出的标准，包括长期使用大剂量皮质类固醇（≥0.3 mg/kg泼尼松当量超过三周）、活动性实体器官癌症或血液恶性肿瘤。严重肝硬化（Child–Pugh C级）也被视为导致免疫缺陷的因素，因此该类患者被列为免疫受损宿主。研究将单微生物革兰阴性菌血症患者根据中位PCT浓度分层为两组，主要终点是比较血浆CRP和PCT浓度与评估的临床和实验室参数，次要终点评估高和低血浆PCT组之间的ICU死亡率差异，三级终点是确定与血浆PCT（或CRP）浓度显著升高和高PBS（≥4分）相关的独立因素。统计分析方法包括描述性统计、Kaplan-Meier生存曲线、Pearson相关分析、Mann-Whitney U检验、卡方检验和逻辑回归模型。

患者选择过程

Figure 1展示了ICU住院伴有临床显著感染的单微生物菌血症患者的选择流程。最终分析纳入358例单微生物革兰阴性菌血症患者。

主要BSI来源中血浆CRP和PCT浓度的差异

Table 1显示了七种主要感染来源中血浆CRP和PCT浓度的中位数（四分位距[IQR]）以及GNB（包括肠杆菌目和非发酵GNB物种）的比例。主要BSI来源包括肺炎（n=127）、尿路感染(UTI；n=122)、原发性菌血症（n=93）、留置中心静脉导管(CVC)或动静脉瘘/分流(AVF/AVS)感染（n=33）、皮肤和软组织感染(SSTI；n=24)、胆道感染(BTI；n=24)和腹膜炎（n=14）。血浆CRP浓度在各组间无显著差异，而血浆PCT浓度在肺炎、留置CVC/AVF/AVS相关和原发性来源BSI中显著低于其他感染来源。肠杆菌目分离株的比例与中位血浆PCT浓度的相关性优于总体GNB率（r=0.767 vs. 0.703）（Figure 2）。

人口学特征、休克发生及常见和罕见合并症

在358例单微生物革兰阴性菌血症患者中，53.4%为男性，42.5%的CCI≥3分，72.1%发生休克，28.5%在ICU住院期间死亡。大多数患者PBS在2-7分之间，58.1%的患者（n=208）PBS≥4分。糖尿病(DM)、CKD阶段≥4和明确免疫缺陷（包括Child–Pugh C级肝硬化[n=26]）分别见于173例（48.3%）、78例（21.8%）和59例（16.5%）患者（Table 2）。Supplementary Table 1总结了按PBS分层的患者变量，并确定了独立预测PBS≥4的因素。高APACHE II评分（≥21分）和休克发生独立预测高PBS（优势比[OR]分别为4.92和9.33；均P<0.001），而肠杆菌目作为病原体与高PBS负相关（OR 0.31；P=0.011）。尽管PBS≥4分患者的病死率显著高于PBS<4分患者（43.8% vs. 7.3%；P<0.001），但两组间血浆CRP和PCT浓度的差异均无统计学意义。

按血浆PCT浓度分层的重要变量比例差异及高和低PCT组间的ICU死亡率

根据中位血浆PCT水平（20.2 ng/mL）将患者分为高PCT组（≥20.2 ng/mL）和低PCT组（<20.2 ng/mL）。低PCT组中CCI≥3分、Child–Pugh C级肝硬化、肺炎、腹膜炎和原发性菌血症患者比例显著较高，而高PCT组中休克、UTI（伴或不伴肾积水）和由肠杆菌目引起的感染比例显著较高。有趣的是，高血浆PCT浓度患者的ICU死亡率低于低PCT浓度患者（20.1% vs. 36.9%）。由MDR GNB引起的菌血症病死率（37.5%）显著高于非MDR GNB感染患者（25.2%）（OR 1.78；95%置信区间[CI] 1.08–2.93；P=0.025）。Figure 3显示了两组间的累积ICU死亡率，存在显著差异（20.1% vs. 36.9%；P<0.001）。

单微生物革兰阴性菌血症患者中几种分析特征的血浆CRP和PCT浓度差异

Table 3显示了关键人口学特征、休克和DIC发生、不同免疫条件、致病菌组（肠杆菌目 vs. 非发酵GNB）、主要感染来源和显著合并症中血浆CRP和PCT浓度的中位数（IQR）和差异。血浆PCT浓度在许多评估参数中存在显著差异，而血浆CRP浓度的差异较为有限。休克患者、由肠杆菌目引起的单微生物菌血症患者、继发于UTI或伴肾积水的UTI的GNB菌血症患者、非肺炎或非原发性感染来源患者、无慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者以及无Child–Pugh C级肝硬化患者的血浆PCT浓度显著较高。相比之下，DIC患者的血浆CRP浓度显著高于无DIC患者（P=0.031）。包含Child–Pugh C级肝硬化的免疫缺陷组血浆PCT浓度相对低于非免疫缺陷组（P=0.062），而排除Child–Pugh C级肝硬化患者的免疫缺陷亚组未显示此差异（P=0.946）。

单微生物革兰阴性菌血症患者血浆PCT浓度显著升高的独立预测因子

仅有少数评估变量（DIC、BSI微生物的MDR表型、原发性BSI和DM）在合格脓毒症患者中显示出血浆CRP浓度的显著差异，而血浆PCT浓度的差异范围更广（Table 3）。使用Table 3中P<0.20的分析特征进行逻辑回归分析，确定了与单微生物革兰阴性菌血症患者血浆PCT浓度高于中位水平（20.2 ng/mL）相关的独立因素。分析显示，DM（OR 1.66，95% CI 1.02–2.70；P=0.043）、休克发生（OR 2.09，95% CI 1.25–3.50；P=0.005）和伴肾积水的尿脓毒症（OR 3.83，95% CI 1.64–8.93；P=0.002）是研究队列中血浆PCT浓度显著升高的独立预测因子。相反，Child–Pugh C级肝硬化的存在是血浆PCT浓度显著升高的独立负向预测因子（OR 0.35，95% CI 0.11–0.97；P=0.049）（Table 4）。

本研究强调了几个关键发现：首先，中位血浆PCT浓度与七种主要BSI类型中肠杆菌目物种的比例良好相关。其次，无Child–Pugh C级肝硬化但发生休克、患有DM或经历伴肾积水的UTI相关菌血症的单微生物革兰阴性菌血症患者显著更可能表现出升高的血浆PCT浓度。本研究提示，高血浆PCT浓度的单微生物革兰阴性BSI患者不一定表现出更高的死亡率，这与Liu等人的研究部分一致，该研究表明升高的血浆PCT浓度结合PCT未清除（即持续升高的PCT水平）与脓毒症患者的全因死亡率强烈相关。相反，Rhee等人报告PBS和APACHE II评分与ICU脓毒症患者的死亡率正相关，这与Supplementary Table 1部分对应。本研究显示严重肝硬化（Child–Pugh C级）是单微生物革兰阴性菌血症患者血浆PCT浓度显著降低的独立预测因子，这一发现在PubMed数据库中尚未有报道。严重肝硬化导致的低残留肝细胞水平可能与病原体和损伤相关分子模式以及炎症细胞因子的产生减少部分相关，这合理解释了晚期肝硬化脓毒症患者中观察到的PCT水平降低。Berbudi等人提出长期高血糖可能导致免疫系统功能障碍，经常无法控制入侵病原体的传播，使糖尿病患者更容易感染并伴有 prolonged inflammation，这一假设间接符合本研究结果，即患有DM和GNB相关脓毒症的患者表现出升高的血浆PCT浓度。此外，休克的发生——可能由于促炎细胞因子（包括TNF-α和IL-6）的过度释放——在脓毒症患者中也独立预测高血浆PCT浓度，这与Yunus等人的结果一致。与Leli等人的发现一致，本研究也观察到由肠杆菌目物种引起的单微生物菌血症患者的血浆PCT浓度显著高于由非发酵GNB物种引起者。由GNB引起的UTI主要由肠杆菌目引起（Table 1）。此外，梗阻性尿路病已报道与尿脓毒症患者血浆PCT浓度的显著增加相关，这些患者通常需要及时泌尿系统干预，这与本研究一致，即伴肾积水的UTI是不同来源单微生物革兰阴性菌血症患者血浆PCT浓度显著升高的独立预测因子。Grabulosa等人和Mihai等人提示晚期CKD患者表现出显著升高的促炎细胞因子浓度，特别是TNF-α和IL-6，这与下降的CCr负相关。此外，由于在尿毒症环境中 toll样受体2和4的表达增加，从晚期CKD患者收集的中性粒细胞和单核细胞可能对LPS刺激表现出夸张的体外反应，可能导致尿毒症患者细菌感染期间更高的血浆PCT浓度。然而，在本研究中，CKD阶段≥4且单微生物革兰阴性菌血症患者的血浆PCT水平并未显著高于无晚期CKD者（Table 3）。

本研究的局限性包括：首先，在ICU入院或转院前，我们无法表征血浆PCT采样前的脓毒症持续时间，这可能对血浆PCT浓度有显著影响。其次，血液或实体器官恶性肿瘤或慢性人类免疫缺陷病毒感染患者数量太少，无法有意义地评估免疫受损状态对本研究血浆PCT浓度的影响。第三，与Bassetti等人和Rodríguez-Negrete等人提出的分类不同，一些学者认为晚期CKD患者是免疫受损宿主，因为其细胞和体液适应性免疫反应严重受损。然而，为与先前分类保持一致，本研究未将晚期CKD患者纳入免疫受损亚组进行分析。第四，本研究结果可能不推广至无GNB菌血症的脓毒症患者，包括那些具有GP细菌或真菌感染者。

总之，这项针对ICU住院单微生物革兰阴性菌血症患者血浆CRP和PCT浓度的研究发现，PBS≥4分的脓毒症患者比高血浆PCT浓度患者观察到更高的病死率。高APACHE评分（≥21分）和休克独立预测高PBS（≥4分）。不同来源的单微生物革兰阴性菌血症中肠杆菌目分离株的比例与中位血浆PCT水平正相关。此外，DM、伴肾积水的尿脓毒症和休克发生被确定为单微生物革兰阴性菌血症患者血浆PCT浓度升高的独立预测因子，而Child–Pugh C级肝硬化的存在与显著较低的血浆PCT水平独立相关。本研究确定了GNB引起的单微生物菌血症脓毒症患者中影响血浆PCT浓度和PBS的重要因素。