综述：靶向细菌运动性：前瞻性治疗对策

《Microbiological Research》：Targeting bacterial motility: prospective therapeutic countermeasures

本综述系统阐述了靶向细菌运动性的抗毒力治疗新策略。文章聚焦于直接干预基于鞭毛和菌毛的运动器官、滑行/滑动运动机制，以及间接调控c-di-GMP信号、群体感应（QS）、双组分系统（TCS）等通路，同时探讨了代谢物、噬菌体等生物干扰及纳米颗粒等新兴技术。该策略通过“麻痹”病原体而非杀灭，旨在减轻宿主损伤并降低耐药性选择压力，为未来联合疗法提供了新范式。

　　

Abstract

微生物在宿主定殖过程中进化出多种受环境条件调控的运动方式，以支持其传播和毒力。靶向运动性是一种有前景的抗毒力策略。本文综述了当前及发展中针对基于丝状结构（如鞭毛、菌毛）的运动机制以及滑行/滑动运动机制（包括其组装、结构和分泌过程）的对策。此外，还描述了影响运动性的间接策略，包括靶向环二鸟苷酸（c-di-GMP）信号、群体感应（Quorum Sensing, QS）和双组分系统（Two-Component System, TCS）。文中也探讨了利用代谢物和噬菌体进行生物干扰以及其他有前景的策略。最后，批判性分析了抗运动干预措施的局限性和挑战。总体而言，靶向运动性代表了一种新的抗毒力范式，旨在解除病原体武装的同时，最大限度地减少耐药性的选择压力，为未来的联合疗法指明了有希望的方向。

Introduction

微生物通过自我推进的运动来逃离不利环境或向资源富集区迁移，这对其在生态位中的生存至关重要。运动性是微生物广泛扩散和定殖的关键，也是宿主感染过程中的主要毒力因子。无论是深海还是陆地，植物还是动物体内的微生物，都进化出了多种运动形式，可大致分为主动运动和被动运动。主动运动主要通过鞭毛的旋转、菌毛的伸长和收缩或表面的粘附力产生推力；而被动运动则由微生物菌落生长和繁殖产生的压力驱动，促使细胞向外扩散。主动运动和被动运动又可进一步细分为五种运动机制。主动运动类型包括在水性介质中的自由运动（游泳运动）和在半固体表面的运动（群集运动、抽搐运动和滑行运动）。被动运动则涉及通过生长扩张在固体和半固体表面上的滑动运动。具体而言，游泳是指单个细胞在液体中由旋转的鞭毛推动的运动；群集是由鞭毛驱动的表面上的协调群体运动（通常借助表面活性剂的产生）；抽搐是由IV型菌毛（T4P）的延伸和收缩驱动的急促表面运动；滑行是一种不依赖鞭毛的主动表面运动，由沿细胞表面的马达驱动粘附素提供动力；滑动是由细菌生长和自身产生的表面活性剂减少摩擦力引起的被动表面扩散。

许多病原体的非运动突变体表现出宿主定殖和侵袭能力降低。例如，缺乏鞭毛或鞭毛调节因子的鼠伤寒沙门氏菌在动物模型中毒力显著减弱。同样，鞭毛生物合成或趋化性缺陷的铜绿假单胞菌突变体引起的急性肺损伤较轻，而缺乏鞭毛的尿路致病性大肠杆菌的膀胱定殖能力受损。这些观察结果突显了运动性作为毒力因子的作用，并表明通过药物“麻痹”病原体可以在不杀死微生物的情况下解除其武装。通过抗运动干预进行的抗毒力治疗，靶向的是导致致病性的粘附或运动能力，而非细胞生长。其优点包括减少对宿主的损害以及降低耐药性选择压力，因为药物不直接威胁微生物的生存。

迄今为止，尚未有专门针对微生物运动性的药物获批，主要挑战在于特异性和治疗开发方面。然而，抑制运动性作为抗毒力策略的兴趣已显著增长。本综述审视了破坏微生物运动的新兴方法，这些方法围绕四个关键靶点展开：运动细胞器（鞭毛和菌毛）、滑行机制、调控信号通路以及物理或生物干扰方法。

Filament-targeting strategies

微生物的运动附属物，如鞭毛和菌毛，是干预的有吸引力的靶点。这些丝状结构是复杂的纳米机器，具有精细的组件，为药物或免疫系统干预提供了多个切入点。使运动丝状结构失能的方法包括抑制其生物合成和组装、改变其结构或功能，以及阻止其分泌到细胞表面。

Gliding and sliding-targeting strategies

某些细菌表现出滑行运动，这是一种不依赖鞭毛、依赖能量的表面运动模式，由特殊的马达蛋白和表面粘附素驱动。相比之下，滑动运动是一种被动的表面扩散形式，由细菌生长和减少表面张力的表面活性剂分泌引起。尽管滑行和滑动的分子机制尚未完全阐明，但针对这些过程的干预策略正在探索中。

Other strategies to inhibit bacterial motility

除了直接靶向运动 machinery，还可以通过操纵细菌调控回路来诱导其进入非运动状态。参与运动调控的关键系统包括第二信使环二鸟苷酸（c-di-GMP）、群体感应（QS）网络和双组分系统（TCS）。通过劫持这些信号通路，有可能“说服”细菌保持静止状态。本节探讨了影响运动调节因子的小分子，例如增加细胞内c-di-GMP水平以抑制运动性的化合物，以及干扰QS或TCS功能的分子。

Biological interference

抗运动性的生物干扰方法日益受到关注。外源代谢物调节运动性引起了极大兴趣，特别是特定的脂肪酸（如十二烷酸、十四烷酸、十八碳烯酸、棕榈油酸、肉豆蔻脑酸）和氨基酸（如丙氨酸、缬氨酸、天冬氨酸、胱氨酸、组氨酸、色氨酸），它们能影响运动性、代谢和发育。此外，噬菌体也被研究用于特异性靶向和破坏具有运动性的细菌。

Promising strategies

除化学和生物方法外，创新技术也被探索用于限制细菌运动性，包括纳米颗粒（NPs）和一些非接触策略。这类策略通常超出传统药理学范畴，利用物理或工程解决方案来阻止运动，进而减少感染或生物污损。纳米颗粒由于其尺寸和表面特性，提供了与微生物细胞相互作用的独特模式。几种纳米颗粒已被证明能有效抑制细菌运动。

Limitations and Challenges

尽管靶向运动性提供了一种新的抗毒力方法，但在这些策略转化为临床疗法之前，必须解决若干挑战。一个担忧是细菌产生耐药性或规避的可能性。抗运动干预比抗生素施加的生存选择压力小，但病原体仍可能适应。例如，细菌可能获得群体感应受体或鞭毛调节因子的突变，使其对给定的抑制剂不敏感。另一个挑战是确保治疗的特异性，以避免对宿主微生物组或真核细胞过程产生脱靶效应。此外，运动性在感染的不同阶段可能具有不同重要性，因此需要精确确定干预时机。最后，将抗运动药物递送到感染部位并确保其在复杂体内环境中的稳定性也是需要克服的障碍。

Conclusions and perspectives

过去十年间，靶向细菌运动性已从一个利基概念发展成为一种可靠的抗毒力策略。本综述重点介绍了几种有前景的方法，这些方法能够使病原体运动性失能而不施加直接的杀菌压力。靶向关键表面蛋白的生物制剂提供了一种直接的干扰形式，抗体和防御素样肽可以结合鞭毛蛋白、菌毛蛋白或粘附素，物理阻碍这些运动结构的功能，从而有效地“麻痹”病原体。同时，针对c-di-GMP信号、群体感应（QS）和双组分系统（TCS）等调控通路的小分子抑制剂，提供了另一种间接策略，可下调运动性相关基因的表达。新兴的物理方法，如纳米颗粒，也显示出通过机械干扰限制运动性的潜力。尽管存在特异性、递送和潜在耐药性等挑战，但将抗运动疗法与常规抗生素相结合的联合疗法，为对抗多重耐药感染提供了一条充满希望的道路。未来的研究应侧重于优化先导化合物的效力、理解宿主-病原体相互作用的复杂性，以及推进有前景的候选药物进行临床评估。最终，解除细菌运动武装代表了一种范式转变，有望保存共生微生物群并延长现有抗菌药物的使用寿命。