Child-Pugh评分7分特定亚组接受阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗肝细胞癌的生存结局与6分相当：一项多中心真实世界研究

《Clinical Cancer Research》：Subset of Child-Pugh Score 7 Shows Comparable Survival Outcomes to Child-Pugh Score 6 in Patients with Hepatocellular Carcinoma Treated with Atezolizumab and Bevacizumab Open Access

本研究通过多中心真实世界数据分析发现，Child-Pugh评分（CPS）7分的肝细胞癌（HCC）患者中，存在一个具有特定临床特征（总胆红素<2 mg/dL、白蛋白2.8-3.5 g/dL、轻度腹水）的“有利亚组”，其接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（Ate/Bev）治疗的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）与CPS 6分患者相当。这一发现挑战了当前仅批准Ate/Bev用于CPS 5-6分患者的治疗指南，为肝功能临界受损的晚期HCC患者提供了重要的治疗拓展依据。

　　

研究背景与目的

肝细胞癌（HCC）是全球第六大常见癌症和第三大癌症相关死亡原因。阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（Ate/Bev）已成为晚期HCC的一线标准治疗方案，但当前指南仅推荐用于肝功能保留（Child-Pugh评分CPS 5-6分）的患者。对于CPS 7分的患者，治疗选择十分有限，索拉非尼是唯一有III期试验数据支持的药物。本研究旨在评估Ate/Bev在CPS 7分患者中的疗效，并识别可能从该治疗中获益的特定亚组。

研究方法

这项回顾性研究分析了2020年9月至2023年12月期间在7家大学医院接受Ate/Bev作为一线治疗的晚期HCC患者。主要终点是总生存期（OS），次要终点包括无进展生存期（PFS）、治疗反应和安全性。根据CPS将患者分为5分、6分和7分组，并进一步根据CPS构成变量（总胆红素TB、白蛋白、国际标准化比值INR、腹水和肝性脑病HE）对CPS 7分患者进行风险分层。

患者基线特征

共纳入374例患者，其中CPS 5分169例，CPS 6分105例，CPS 7分100例。CPS 7分患者具有更大的肿瘤尺寸、更高的门静脉癌栓（VP4 PVTT）比例以及更高的甲胎蛋白（AFP > 400 ng/mL）和维生素K缺乏诱导蛋白（PIVKA > 2,000 mAU/mL）水平。

总体生存结果

中位随访5.57个月期间，共记录148例死亡。整个研究人群的中位OS为12.4个月，中位PFS为5.5个月。CPS 5分患者的OS（22.5个月）显著优于CPS 6分（8.6个月）和7分（5.7个月）患者。CPS 6分患者的OS也显著优于CPS 7分患者。客观缓解率（ORR）在CPS 5、6和7分组中分别为30.8%、21.9%和14.0%。

CPS构成变量的风险分析

对CPS 7分患者各变量与OS风险的关系分析显示：白蛋白水平与OS风险呈非线性关系，2.7 g/dL时风险比（HR）为1.15，3.1 g/dL时降至0.66，3.7 g/dL时升至1.67；总胆红素水平与OS风险呈显著线性正相关；INR与OS风险无显著线性关系；中重度腹水患者的死亡风险显著高于轻度或无腹水患者（HR 3.15）。

CPS 7分的亚组分类

基于上述分析，将CPS 7分患者分为“有利CPS 7”和“不利CPS 7”两个亚组。有利CPS 7的定义为：总胆红素<2 mg/dL、白蛋白2.8-3.5 g/dL、轻度腹水、无肝性脑病。不符合这些条件的患者被归类为不利CPS 7。

亚组生存分析

有利CPS 7亚组的中位OS为8.8个月，与CPS 6分组（8.6个月）无显著差异，但显著优于不利CPS 7亚组（3.1个月）。12个月限制性平均生存时间（RMST）分析显示，CPS 6分为8.02个月，有利CPS 7分为7.67个月，两者无统计学差异，而不利CPS 7分仅为4.60个月。PFS分析显示类似趋势：有利CPS 7亚组（4.2个月）与CPS 6分组（5.4个月）无显著差异，而不利CPS 7亚组（2.1个月）显著更差。

治疗反应与安全性

有利CPS 7亚组的客观缓解率（19.0% vs 5.4%）和疾病控制率（57.1% vs 32.4%）均高于不利CPS 7亚组。安全性方面，各组间总体不良事件和≥3级不良事件发生率无显著差异，但不利CPS 7亚组治疗后胆红素升高的发生率最高（43.2%）。

多因素分析

多变量Cox分析显示，与CPS 6分相比，不利CPS 7是OS和PFS的独立风险因素（OS的HR为2.541，PFS的HR为2.615），而有利CPS 7与CPS 6分的生存结局无显著差异。

研究意义与局限性

本研究首次在CPS 7分患者中识别出一个具有特定生化特征（低胆红素、相对保留的白蛋白、轻度腹水）的亚组，其接受Ate/Bev治疗的生存结局与CPS 6分患者相当。这一发现提示Child-Pugh评分作为治疗筛选标准时需要考虑其内部异质性，而不是简单采用截断值。研究为拓展Ate/Bev在肝功能临界受损患者中的应用提供了重要依据。研究的主要局限性包括回顾性设计、CPS评分中腹水和肝性脑病评估的主观性以及研究人群以HBV感染为主，需要在其他病因人群中进行验证。