β细胞分泌GABA通过调控胰岛钙振荡稳态调节胰岛素分泌的机制研究

《Molecular Metabolism》：Beta cell secreted GABA sets appropriate insulin secretion by modulating islet calcium oscillations.

本研究针对胰岛β细胞自身分泌的γ-氨基丁酸（GABA）的生理功能不明确问题，通过构建β细胞特异性GAD65/GAD67双敲除模型（GadβKO），发现内源性GABA通过GABAA/GABAB受体调控Ca2+振荡节律，从而抑制葡萄糖刺激的胰岛素分泌过度反应。该研究首次揭示GABA作为胰岛节律的关键负反馈调节因子，为2型糖尿病（T2D）中胰岛功能紊乱机制提供新视角。

　　

在人体精密调控的血糖稳态系统中，胰岛β细胞如同智能胰岛素泵，通过脉冲式分泌胰岛素维持血糖平衡。而钙离子（Ca²⁺）振荡作为胰岛素分泌的核心节律信号，其调控机制一直是糖尿病研究的关键科学问题。近年来，研究者发现胰岛β细胞自身能合成并分泌神经递质γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid, GABA），但其在胰岛微环境中的生理功能却存在争议：究竟是旁分泌信号还是自分泌调节因子？为何2型糖尿病（type 2 diabetes, T2D）患者的胰岛对GABA反应性下降？这些谜题亟待破解。

为揭开β细胞源GABA的生理面纱，研究团队在《Molecular Metabolism》发表论文，首次构建了β细胞特异性敲除GABA合成酶GAD65与GAD67的双敲除小鼠模型（Gad^βKO）。该研究突破传统药理学干预的局限性，通过遗传学手段精准操控内源性GABA水平，发现Gad^βKO小鼠胰岛完全缺失GABA后，虽未改变胰岛细胞组成结构，却出现葡萄糖刺激的胰岛素分泌过度亢进。进一步钙成像技术显示，缺陷型Ca²⁺振荡是关键机制——敲除胰岛的钙信号活跃期异常延长、振幅降低，失去正常节律。外源性GABA可通过GABA_A与GABA_B受体双向抑制钙振荡，而高脂饮食小鼠与T2D患者来源的人胰岛均呈现GABA反应性丧失伴钙振荡紊乱。这些证据表明，β细胞源GABA实质上是维持胰岛节律的“刹车信号”，通过延迟负反馈机制防止胰岛素过度分泌。该研究不仅重新定义了GABA在胰岛生理中的核心地位，更为糖尿病中胰岛振荡器失功的机制提供了新解释。

关键技术方法

研究采用β细胞特异性Cre-loxP系统构建GAD65/GAD67双敲除鼠（Gad^βKO）；通过离体胰岛葡萄糖刺激胰岛素分泌实验与活体胰岛素分泌检测评估功能；利用钙离子成像技术记录胰岛Ca²⁺振荡动力学；应用GABA及其受体激动剂/拮抗剂进行药理干预；另纳入高脂饮食诱导代谢紊乱小鼠及T2D患者与非糖尿病患者来源的人胰岛进行对比分析。

研究结果

Objectives

明确内源性β细胞源GABA对胰岛素分泌与钙振荡的调控作用。通过构建Gad^βKO模型，规避既往研究中外源性GABA给药可能引起的非特异性效应，为精准解析GABA的生理功能奠定基础。

Methods

成功培育Gad^βKO小鼠模型，证实其胰岛GABA完全缺失但胰岛结构正常。采用葡萄糖刺激胰岛素分泌实验、在体胰岛素监测与钙成像技术，系统性评估GABA缺失对胰岛功能与钙信号的影响，并利用受体特异性药物揭示GABA作用通路。

Results

Gad^βKO胰岛表现为胰岛素分泌过度且钙振荡异常：活跃期延长、振幅降低。外源性GABA可通过GABA_A与GABA_B受体抑制野生型胰岛钙振荡，而高脂饮食鼠与T2D人胰岛均出现GABA反应性缺失与钙振荡紊乱，提示代谢应激下GABA信号通路受损。

Conclusions

本研究首次证实内源性β细胞源GABA是胰岛素分泌的关键负调节因子，通过GABA受体调控钙振荡动力学，维持胰岛脉冲分泌稳态。GABA信号作为延迟反馈机制强化振荡节律，其失效可能是T2D胰岛功能紊乱的重要机制。该发现为靶向GABA信号通路治疗代谢疾病提供新思路。