APOE4携带状态影响认知健康老年人白质[11C]PiB滞留：髓鞘完整性的潜在标志物研究

《Neurobiology of Disease》：APOE4 carriership status influences [11C]PiB white matter retention in cognitively healthy older adults

本研究探讨APOE4携带状态对认知健康老年人白质[11C]PiB PET滞留的影响。研究发现APOE4/4携带者正常表现白质(NAWM)中[11C]PiB滞留降低，提示髓鞘损伤可能早于认知衰退发生，为阿尔茨海默病(AD)的早期生物标志物提供了新见解。

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)作为最常见的痴呆类型，已成为全球性的重大健康挑战。其最重要的遗传风险因子是载脂蛋白E ε4(APOE4)等位基因，尤其是APOE4/4纯合子被认为代表了一种遗传形式的AD。在AD的病理过程中，髓鞘损伤——即包裹轴突的富含胆固醇的髓鞘结构的破坏——是一个重要特征。APOE4可能通过少突胶质细胞功能缺陷导致髓鞘形成障碍，从而增加AD风险。

目前，淀粉样蛋白正电子发射断层扫描(PET)是检测AD特征性病理改变皮质β-淀粉样蛋白(Aβ)斑块的重要手段。近年来研究发现，淀粉样蛋白PET示踪剂还可用于评估AD连续谱中的髓鞘完整性。其中，[¹¹C]匹兹堡化合物B(PiB)能与Aβ斑块的β-片层结构高亲和力结合，同时也显示出对髓鞘的亲和力。在多发性硬化患者中，[¹¹C]PiB在白质高信号(WMHs)区域的滞留低于正常表现白质(NAWM)，表明该示踪剂可能无创检测活体髓鞘病变。

然而，尚未有研究评估[¹¹C]PiB能否用于检测认知未受损的APOE4/4纯合子（AD临床前期高风险人群）的白质变化。为了解决这一问题，研究人员开展了本研究。

本研究由芬兰图尔库PET中心的Claudia Tato-Fernández等研究人员完成，论文发表在《Neurobiology of Disease》上。研究采用了多模态神经影像技术，包括[¹¹C]PiB PET、结构磁共振成像(MRI)、流体衰减反转恢复(FLAIR)序列和扩散张量成像(DTI)。研究对象来自两个独立队列（ASIC-E4和CIRI-5Y）的101名认知健康老年人（年龄65-85岁），包括APOE2/3(n=5)、APOE3/3(n=35)、APOE3/4(n=40)和APOE4/4(n=21)基因型。APOE2/3和APOE3/3携带者被合并为非携带者组(n=40)。所有参与者均接受了全面的神经心理学评估，确保认知功能正常。

主要技术方法

研究采用3.0T Philips MRI扫描仪获取T1加权、FLAIR和DTI图像。PET数据使用高分辨率研究断层扫描仪(HRRT)采集，在注射250-500MBq [¹¹C]PiB后40分钟开始进行50分钟采集。使用FreeSurfer进行图像处理，通过自动cNeuroimage分析工具获取WMHs masks。[¹¹C]PiB滞留量化为标准化摄取值比(SUVRs)，DTI数据分析获取分数各向异性(FA)值。统计分析采用ANCOVA、方差分析和相关分析，校正了年龄、性别、皮质Aβ负荷和WMHs体积等因素。

3.1. 研究人群

三组APOE基因型在年龄、性别、教育程度或WMHs体积方面无显著差异。全球皮质SUVR呈基因剂量依赖性增加(p<0.001)，非携带者比APOE3/4携带者(p=0.0044)和APOE4/4携带者(p<0.001)显示更低滞留。各组在CERAD总分上无显著差异(p=0.73)，但MMSE评分存在显著差异(p=0.047)，APOE4/4携带者比非携带者略低(p=0.042)。

3.2. 性别交互作用

女性比男性有更高的WMHs体积(p=0.017)。性别对[¹¹C]PiB NAWM SUVR(T=1.89, p=0.061)和WMH SUVR(T=1.92, p=0.058)无显著影响。加入年龄作为协变量后，性别对NAWM和WMH SUVR的影响减弱。

3.3. NAWM和WMHs分析

在整个研究人群中，WMHs区域的[¹¹C]PiB SUVRs(p<0.001, Cohen's D=1.00)和DTI-FA值(p<0.001, Cohen's D=2.92)显著低于NAWM。全球皮质[¹¹C]PiB SUVR低于NAWM SUVR(p<0.001, Cohen's D=-1.34)和WMHs SUVR(p<0.001, Cohen's D=-0.63)。

三组APOE组比较显示，NAWM中[¹¹C]PiB SUVRs存在显著差异(F[2,94]=3.34, p=0.040)。Tukey's HSD检验显示，APOE4/4携带者比非携带者数值上更低的NAWM SUVR，处于边界显著性水平(p=0.052)；APOE3/4携带者也比非携带者数值上更低，但为非显著趋势(p=0.087)。APOE4/4和APOE3/4携带者间无显著差异(p=0.68)。各组在WMHs区域的[¹¹C]PiB SUVR无统计学差异(F[2,94]=2.22, p=0.11)。

全脑分析显示，在右侧楔叶附近的脑白质中存在一个簇，APOE4/4携带者比非携带者显示显著更低的[¹¹C]PiB滞留(簇峰值9×-80×26, Broadmann area 18, 173体素, p_FWE<0.05)。

3.4. DTI与WM [¹¹C]PiB PET的关系

未发现DTI-FA与NAWM中[¹¹C]PiB SUVRs相关(r_s=0.075, p=0.46)，而DTI-FA与WMHs区域中的[¹¹C]PiB SUVRs弱相关(r_s=0.20, p=0.048)。线性回归模型中，DTI-FA对[¹¹C]PiB SUVRs的影响为正相关但不显著(β=0.54, p=0.23)。

3.5. 敏感性分析

排除WMHs体积小(<1cm³)的个体后，NAWM和WMHs区域间的[¹¹C]PiB SUVR(p<0.001)和DTI-FA(p<0.001)差异仍显著。在这部分人群中，APOE4/4携带者比非携带者显示显著更低的NAWM SUVRs(p=0.011)，APOE3/4携带者比非携带者有非显著降低趋势(p=0.071)。WMHs中[¹¹C]PiB SUVRs无显著差异(p=0.075)。

研究结论与意义

本研究结果表明，APOE4等位基因影响[¹¹C]PiB与髓鞘的结合，在认知健康的老年APOE4纯合子中已经出现异常。这是首个在认知健康人群中调查APOE4杂合子和纯合子对白质[^{11C]PiB PET滞留分别影响的研究。}

研究发现，APOE4/4携带者在NAWM中表现出较低的[¹¹C]PiB滞留，表明在认知衰退发生前就存在髓鞘损伤。全脑分析发现右侧楔叶附近白质区域APOE4/4携带者滞留降低，这一区域在既往MRI研究中被发现是晚发型AD的最佳鉴别区域之一。研究还发现女性和男性在WMHs负荷上存在差异，但性别对[¹¹C]PiB滞留无显著影响。

值得注意的是，[¹¹C]PiB滞留与DTI-FA之间缺乏显著相关性，表明这两种技术可能评估不同的组织特性或白质纤维。DTI主要对轴突膜贡献的各向异性敏感，而[¹¹C]PiB可能更直接反映髓鞘完整性。

本研究的意义在于：首先，证实了APOE4/4纯合子在认知功能正常阶段就表现出白质异常，为AD的极早期诊断提供了新依据；其次，拓展了[¹¹C]PiB PET在髓鞘完整性评估中的应用价值；最后，为针对髓鞘修复的干预策略提供了理论基础，可能为APOE4携带者的AD预防开辟新途径。

研究的局限性包括样本量相对较小（特别是APOE4/4组），皮质Aβ负荷的不均衡分布可能混淆结果，以及[¹¹C]PiB滞留可能受血流等因素影响。未来需要更大样本的纵向研究来验证这些发现，并进一步明确WM [¹¹C]PiB滞留与AD其他生物标志物的关系。

总之，这项研究为理解APOE4如何通过影响髓鞘完整性而增加AD风险提供了重要证据，强调了髓鞘损伤作为AD早期事件的潜在重要性，为开发新的诊断和治疗策略提供了方向。